Катехоламины секретируются. Катехоламины и их действие

Катехоламины содержат катехоловое ядро (бензольное кольцо с двумя гидроксильными боковыми группами) и боковую цепь с аминогруппой. К катехоламинам относятся дофамин, норадреналин и адреналин.
Катехоламины широко распространены в растительных и животных организмах. У млекопитающих адреналин синтезируется преимущественно в мозговом веществе надпочечников, а норадреналин - не только в надпочечниках, но и в ЦНС и периферических симпатических нервах. Дофамин (предшественник норадреналина) обнаруживается как в мозговом веществе надпочечников, так и в адренергических нейронах. В высоких концентрациях он присутствует в головном мозге, в специализированных нейронах симпатических ганглиев и в сонном гломусе, где играет роль нейротрансмиттера. Дофамин содержится также в специализированных тучных клетках и энтерохромаффинных клетках.
Пептид ХгА запасается и выделяется путем экзоцитоза вместе с катехоламинами; фрагмент его предшественника, катестатин, ингибирует дальнейшую секрецию катехоламинов, являясь антагонистом холинергических рецепторов нейрона. У больных с гипертонической болезнью уровень ХгА в сыворотке несколько повышен, но интересно, что у детей таких больных он снижен. У тех людей белой расы, у которых снижен уровень катестатина, усилена прессорная реакция на катехоламины. Таким образом, относительный дефицит катестатина может увеличивать риск последующего развития гипертонической болезни. Соотношение адреналина и норадреналина в мозговом веществе надпочечников у разных видов различно. У человека на долю норадреналина в этом веществе приходится 15-20% общего количества катехоламинов.

А. Превращение тирозина в ДОФА
Катехоламины синтезируются из тирозина, который поступает с пищей или образуется в печени из фенилаланина. Концентрация тирозина в крови составляет 1-1,5 мг%. Он проникает в нейроны и хромаффинные клетки с помощью механизма активного транспорта и превращается в этих клетках в L-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА). Реакция катализируется тирозингидроксилазой, которая с аксональным током перемещается в нервные окончания. Тирозингидроксилаза ограничивает скорость всего процесса синтеза катехоламинов. Транскрипция этого фермента активируется ацетилхолином, действующим через никотиновые холинергические рецепторы, которые в свою очередь (через цАМФ) активируют протеинкиназу А. Многие вещества снижают активность тирозингидроксилазы. Мощным ее ингибитором является α-метилтирозин (метирозин), который иногда используют в лечении злокачественных феохромоцитом.

Б. Превращение ДОФА в дофамин
ДОФА превращается в дофамин под влиянием декарбоксилазы ароматических аминокислот (ДОФА-декарбоксилазы). Этот фермент присутствует во всех тканях, но в особенно высоких концентрациях - в печени, почках, головном мозге и семявыносящих протоках. В разных тканях фермент обладает разной субстратной специфичностью. Конкурентные ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы
(такие, как метилдофа) превращаются в соединения (например, в осметилнорадреналин), которые запасаются в гранулах нейронов и секретируются вместо норадреналина. Считалось, что эти соединения (ложные трансмиттеры) опосредуют гипотензивный эффект лекарственных веществ, действующих на уровне периферических симпатических синапсов, но в настоящее время полагают, что они активируют ос-рецепторы ингибиторных кортикобульбарных нейронов, снижая тем самым стимуляцию симпатических нервов.

В. Превращение дофамина в норадреналин
Дофамин поступает в гранулы клеток, где под действием дофамин-β-гидроксилазы (ДБГ), локализованной в мембранах гранул, гидроксилируется, превращаясь в норадреналин, который и хранится в этих гранулах. Гранулы перемещаются к клеточной поверхности и секретируют свое содержимое путем экзоцитоза. При этом из клеток выходит не только норадреналин, но и ДБГ. Выделившийся норадреналин жадно поглощается тем же нервом (обратный захват), но часть его диффундирует из синаптической щели в кровь. В норме уровень норадреналина в крови в основном определяется его диффузией из вненадпочечииковых синапсов симпатических нервов.

Г. Превращение норадреналина в адреналин
Норадреналин может диффундировать из гранул в цитоплазму. В некоторых клетках (особенно в мозговом веществе надпочечников) цитоплазматический фермент ФЭМТ катализирует его превращение в адреналин, который либо возвращается в секреторные гранулы, либо диффундирует из клетки, либо разрушается. Высокие концентрации кортизола усиливают экспрессию гена, кодирующего ФЭМТ. В таких высоких концентрациях кортизол присутствует в большинстве участков мозгового вещества надпочечников, поступая туда из коркового вещества с венозной кровью. Именно поэтому в мозговом веществе надпочечников человека на долю адреналина приходится около 80% всех катехоламинов, а на долю норадреналина - лишь 20%. Параганглиомы редко секретируют адреналин, поскольку местная концентрация кортизола в них недостаточна для активации синтеза ФЭМТ. Феохромоцитомы секретируют адреналин и норадреналин в различных соотношениях. Интересно, что при рецидивах феохромоцитомы секреция адреналина происходит в отсутствие коркового вещества, окружающего опухоль. Это свидетельствует о сохранении повышенной активности гена ФЭМТ в дочерних клетках феохромоцитомы. Удаление обоих нормальных надпочечников приводит к резкому падению уровня адреналина в крови, тогда как содержание норадреналина не снижается, поскольку его главным источником являются синапсы симпатических нервов.
ФЭМТ содержится во многих тканях, в том числе в легких, почках, поджелудочной железе и раковых клетках. Поэтому вненадпочечниковые ткани способны превращать норадреналин в адреналин. Однако уровень адреналина в крови лишь в минимальной степени зависит от его продукции этими тканями. Глюкокортикоиды увеличивают содержание ФЭМТ в легких человека, что может определять бронхорасширяющее действие этих соединений (при ингаляционном или системном введении). ФЭМТ присутствует также в эритроцитах, где ее активность возрастает при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе. Активность ФЭМТ в почках
настолько высока, что почти половина адреналина, определяемого в моче, может быть следствием его образования из норадреналина именно в этих органах.
Секреция катехоламинов сопряжена с их биосинтезом. Поэтому запасы норадреналина в нервных окончаниях, даже при резком повышении симпатической активности, практически не меняются. Однако длительная гипогликемия может приводить к истощению запасов катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Биосинтез норадреналина при стимуляции симпатических нервов усиливается, по-видимому, за счет активации тирозингидроксилазы. При длительной стимуляции возрастает и количество этого фермента.

Запасание
Содержание катехоламинов в органах отражает плотность их симпатической иннервации и составляет в мозговом веществе надпочечников около 1,5 мг/г, в селезенке, семявыносящих протоках, головном и спинном мозге и сердце - 1-5 мг/г, а в печени, кишечнике и скелетных мышцах - 0,1-0,5 мг/г. Катехоламины запасаются в электрон-ноплотных гранулах диаметром около 1 мкм, в которых присутствуют также АТФ (в молярном отношении 4:1), некоторые нейропептиды, кальций, магний и водорастворимые белки, называемые хромогранинами (см. ниже). Во внутренней мембране гранул локализованы ДБГ и АТФаза. Mg 2+ -зависимая АТФаза облегчает захват катехоламинов гранулами и тормозит их выделение из гранул. Гранулы хромаффинных клеток надпочечников содержат и выделяют целый ряд активных пептидов, включая адреномедуллин, АКТГ, ВИП, хромогранины и энкефалины. Образующиеся из хромогранинов пептиды обладают физиологической активностью и могут модулировать секрецию катехоламинов.

Секреция
Секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников возрастает при физической нагрузке, стенокардии, инфаркте миокарда, кровотечениях, эфирном наркозе, хирургических операциях, гипогликемии, аноксии и асфиксии и во многих других стрессорных ситуациях. В ответ на гипогликемию и большинство других стимулов секреция адреналина увеличивается в большей степени, чем секреция норадреналина. Однако при аноксии и асфиксии надпочечники секретируют больше норадреналина, чем при других стимулах.

Секреция гормонов мозгового вещества надпочечников стимулируется ацетилхолином, который выделяется окончаниями преганглионарных симпатических волокон. Возникающая деполяризация мембраны клеток сопровождается притоком ионов кальция. Повышенная внутриклеточная концентрация этих ионов стимулирует экзоцитоз секреторных гранул, содержащих катехоламины, хромогранины и растворимую ДБГ. Связанная с мембраной гранул ДБГ при экзоцитозе не выделяется.

Транспорт
В крови катехоламины взаимодействуют с альбумином или аналогичным белком, обладающим низким сродством и высокой емкостью для этих гормонов.

Метаболизм и инактивация катехоламинов

Катехоламины быстро превращаются в неактивные вещества - метанефрины, ВМК и конъюгированные соединения.
Избыток норадреналина в клетках инактивируется преимущественно путем дезаминирования; эта реакция катализируется моноаминоксидазой (МАО), локализованной на наружной мембране митохондрий. (МАО регулирует содержание катехоламинов в нейронах; прогестерон повышает, а эстрогены снижают уровень этого фермента). Образующийся альдегид окисляется в 3,4-диги-дроксиминдальную кислоту (ДГМК) или дигидроксифенилгликоль (ДГФГ). Последний под
действием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) превращается в ВМК, которая выводится с мочой. В ткани феохромоцитомы связанная с мембраной КОМТ превращает адреналин в метанефрин, а норадреналин - в норметанефрин. Эти метаболиты секретируются в кровь. Поэтому у больных с феохромоцитомами основным источником норметанефрина крови (около 93%) является ткань опухоли, а не периферический метаболизм катехоламинов.
Катехоламины, выделяющиеся в синапсы, взаимодействуют со своими рецепторами с относительно низким сродством и быстро отсоединяются от них. Примерно 15% норадреналина диффундирует из синапса в кровь, а остальное его количество поступает обратно в нерв или в клетку-мишень, после чего он может вновь запасаться в гранулах или инактивироваться, как описано выше. Захват катехоламинов является насыщаемым, энерго- и Nа + -зависимым и стереоспецифическим процессом. Трициклические антидепрессанты, фенотиазины, производные амфетамина и кокаин блокируют захват катехоламинов из синаптической щели.
Норадреналин крови под действием КОМТ превращается в норметанефрин; донором метальной группы для этой реакции служит S-аденозил-метионин. КОМТ присутствует во многих тканях, особенно в клетках крови, печени, почках и гладкомышечной оболочке сосудов. Адреналин аналогичным образом превращается метанефрин, часть которого затем превращается в ВМК. Инактивация катехоламинов происходит и путем конъюгирования их фенольных гидроксильных групп с сульфатом или глюкуронидом. Эти реакции протекают главным образом в печени, кишечнике и эритроцитах.
Катехоламины и их метаболиты выводятся из организма с мочой. В норме в моче примерно 50% этих соединений представлено метанефринами, 35% - ВМК, 10% - конъюгированными катехола-минами и другими метаболитами; на долю свободных катехоламинов приходится менее 5%.

Катехоламиновые (адренергические) рецепторы

Согласно современной классификации адрено-рецепторов, тип альфа подразделяется на α 1А, α 1В, α 1С, α 2А, α 2B α 2С, а тип бета - на β 1 , β 2 , β 3 и β 4 . Эти рецепторы по-разному распределены в ЦНС и периферических тканях.
Классификация адренорецепторов исходно базируется на сравнительной силе эффектов их различных агонистов и антагонистов. В целом α-рецепторы сильнее активируются норадреналином, чем адреналином, тогда как β-рецепторы, наоборот, сильнее активируются адреналином.
Адренорецепторы представляют собой трансмембранные белки с N-концевым внеклеточным и С-концевым внутриклеточным доменами. Все адренорецепторы содержат по семь трансмембранных гидрофобных участков. Аминокислотные последовательности этих участков в разных рецепторах высокогомологичны; специфичность связывания агонистов определяется различиями в строении лишь пятого и шестого трансмембранных доменов. От различий пятого и седьмого доменов зависит сопряжение рецепторов с разными G-белками (связывающими гуаниловые нуклеотиды). G-белки состоят из α-, β- и γ-субъединиц, строение которых в разных G-белках различается. При связывании гормона с рецептором β- и γ-субъединицы G-белка диссоциируют, а ГДФ на α-субъединице заменяется на ГТФ. Связанная с ГТФ ос-субъединица активирует пострецепторные пути проведения гормонального сигнала.

А. Альфа-адренорецепторы
Альфа,-рецепторы расположены на постсинаптической мембране клеток органов-мишеней и, как правило, опосредуют вазоконстрикцию, сокращение других гладких мышц и расширение зрачка. Норадреналин обладает несколько большим сродством к этим рецепторам, чем адреналин. При связывании агониста с α 1 -рецепторами от G q -белка отсоединяется альфа-субъединица, которая активирует фосфолипазу С. Этот фермент катализирует превращение фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата в инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ 3) и диацилглицерин (ДАГ). ИФ 3 стимулирует высвобождение кальция из внутриклеточных депо, вызывая физиологические реакции клеток. ДАГ активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ряд белков, инициирующих или поддерживающих эффекты ИФ 3 и ионов кальция. Селективными антагонистами α 1 -рецепторов являются празозин и феноксибензамин.

{module директ4}

Альфа 2 -рецепторы локализованы на пресинаптической мембране окончаний симпатических нервов. Норадреналин и адреналин взаимодействуют с этими рецепторами, что по механизму отрицательной обратной связи тормозит выделение нейротрансмиттера из нервных окончаний. Альфа 2 -рецепторы присутствуют также на тромбоцитах и на постсинаптической мембране адипоцитов, гладких мышц и клеток ЦНС.
В головном мозге α 2 -рецепторы обнаружены в голубом пятне (locus ceruleus), коре больших полушарий и лимбической системе. Стимуляция α 2 -рецепторов постсинаптических мембран также тормозит выделение норадреналина. Агонистом центральных α 2 -рецепторов является клонидин.
Связывание агонистов с α 2 -рецепторами приводит к отделению альфа-субъединицы от G i -белка. Эта субъединица ингибирует аденилатциклазу и снижает продукцию цАМФ. Селективным антагонистом α 2 -рецепторов является йохимбин, тогда как фентоламин блокирует как а 1 -, так и α 2 -рецепторы.

Б. Бета-адренорецепторы
Бета-адренорецепторы представляют собой гликопротеины, расположенные на постсинап-тической мембране клеток органов-мишеней. Связывание β-рецепторов с агонистами приводит
к отсоединению альфа-субъединицы от G s -белка, которая активирует аденилатциклазу и увеличивает образование цАМФ. Последний активирует протеинкиназу А, фосфорилирующую различные белки, включая ферменты, ионные каналы и рецепторы. Различают три основных подтипа р-адренорецепторов.
Бета-адренорецепторы локализованы в основном в сердце и почках и активируются норадреналином, адреналином и дофамином, приводя к увеличению частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца, а также секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом почек и повышению артериального давления (через ренин-ангиотензиновую систему). Трийодтиронин (Т3) увеличивает число β-рецепторов в сердце, что может усиливать сердечные сокращения и способствовать возникновению тахиаритмий.
Бета2-адренорецепторы присутствуют в бронхах, матке, печени и скелетных мышцах, а также в артериолах сердца, легких и скелетных мышц. Активация β 2 -рецепторов приводит к усилению гликогенолиза, расширению бронхов, вазодилатации и расслаблению матки (вероятно, за счет фосфорилирования легких цепей миозина). Адреналин активирует β 2 -адренорецепторы гораздо сильнее, чем норадреналин. Различия в чувствительности больных бронхиальной астмой к сальбутамолу и женщин с ожирением к адреналину связаны с полиморфизмом этих рецепторов.
Бета 3 -адренорецепторы экспрессируются в жировой ткани, желчном пузыре, толстой кишке, ЦНС и сердце. Активация этих рецепторов увеличивает энергозатраты и усиливает липолиз и перистальтику кишечника. У индейцев племени Пима гомозиготная мутация гена β 3 -рецепторов ассоциируется с ранним началом сахарного диабета 2-го типа. У гомо-и гетерозигот с полиморфизмом гена β 3 -рецептора Трп (64)-Арг снижена активность симпатической нервной системы в покое. Активация β 3 -рецепторов в сердце снижает сократимость желудочков за счет увеличения образования оксида азота.
Бета 4 -адренорецепторы («мнимые» β-рецепторы) кодируются тем же геном и отличаются от других β-рецепторов только своей третичной структурой. Они могут присутствовать в тканях (в частности, в сердце), в которых экспрессируются другие β-рецепторы.

В. Рецепторы дофамина
Дофаминергические рецепторы локализованы в ЦНС, пресинаптических окончаниях симпатических нервов, гипофизе, сердце, почках, мезентериальных сосудах и других местах. Известно пять подтипов дофаминергических рецепторов (D 1 -D 5). Рецепторы D 1 связывают дофамин с большим сродством, чем галоперидол, тогда как рецепторы D 2 - наоборот. Эффекты стимуляции D 1 -рецепторов, расположенных на постсинаптических мембранах клеток головного мозга, опосредуются активацией аденилатциклазы. В гипофизе же экспрессируются D 2 -рецепторы, которые ингибируют продукцию цАМФ, открывают калиевые каналы и тормозят поступление кальция в клетки.
Дофамин, секретируемый гипоталамусом, попадает в венозное сплетение, питающее гипофиз, и угнетает секрецию пролактина лактотрофами. Подобно этому, гипофизарную секрецию пролактина ингибируют дофаминергические вещества (такие как каберголин, бромокриптин и перголид).

Регуляция симпатоадреналовой активности

Симпатоадреналовая активность определяется в основном скоростью секреции катехоламинов. Однако более тонкая регуляция этой активности осуществляется на рецепторном и пострецепторном уровнях.
Как отмечено выше, норадреналин и адреналин, выделяющиеся при стимуляции симпатических нервов, связываются с пресинаптическими ос-рецепторами, тормозя дальнейшее выделение норадреналина из нервных окончаний. Вместе с катехоламинами из нейросекреторных гранул выделяется ХгА. Его фрагмент, катестатин, блокирует холинергические рецепторы симпатических нейронов, снижая, тем самым, симпатоадреналовую активность.
Связывание агонистов с адренорецепторами уменьшает число последних на поверхности эффекторных клеток (так называемая «снижающая регуляция»). В отличие от этого, антагонисты катехоламиновых рецепторов не уменьшают их экспрессии на поверхности клеток-мишеней.
Механизмы «снижающей регуляции» отчасти выяснены. Например, фосфорилирование β-рецепторов рецепторной киназой приводит к их секвестрации в мембранных пузырьках, интернализации и распаду. Фосфорилирование рецепторов увеличивает также их сродство к β-аррестину, еще одному регуляторному белку, который препятствует взаимодействию рецептора с G s α.
Тиреоидные гормоны увеличивают число β-адренорецепторов в миокарде. Эстрогены увеличивают число ос-рецепторов в миометрии, а также повышают сродство некоторых сосудистых ос-рецепторов к норадреналину.
Присутствие адренорецепторов на поверхности большинства клеток организма подчеркивает регуляторное значение периферической симпатической нервной системы. Гормоны же мозгового вещества надпочечников оказывают гораздо более генерализованное влияние. Кроме того, секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников значительно возрастает только при стрессе или резком нарушении гомеостаза.

Эффекты катехоламинов, циркулирующих в крови

Дофамин играет важнейшую роль в качестве центрального нейротрансмиттера и предшественника норадреналина. Однако в крови его концентрация значительно меньше, чем других катехоламинов. Присутствие дофамина в моче обусловлено в основном высокой активностью ДОФА-декарбоксилазы в почках. При повышении уровня дофамина в сыворотке он взаимодействует с сосудистыми α 1 -рецепторами, вызывая вазодилатацию и увеличение почечного кровотока.
Активация сосудистых а,-рецепторов и сужение сосудов происходит лишь при очень высокой концентрации дофамина в сыворотке.
Норадреналин синтезируется в мозговом веществе надпочечников, симпатических параганглиях, головном мозге и нервных клетках спинного мозга. Однако наибольшее количество норадреналина присутствует в синаптических пузырьках постганглионарных симпатических нервов, иннервирующих сердце, слюнные железы, гладкие мышцы сосудов, печень, селезенку, почки и скелетные мышцы. Один симпатический аксон может образовывать до 25 000 синаптических окончаний; норадреналин синтезируется и запасается в секреторных гранулах каждого нервного окончания, контактирующего с клеткой-мишенью.
Норадреналин активирует α 1 -адренорецепторы, что увеличивает приток кальция в клетку-мишень. Альфа,-рецепторы присутствуют на сосудах, питающих сердце, расширяющую зрачок мышцу и гладкие
мышцы. Активация α 1 -адренорецепторов приводит к расширению зрачков, повышению артериального давления, усилению сердечных сокращений и потоотделения из апокринных «стрессовых» потовых желез (не принимающих участия в терморегуляции). Эти железы расположены на ладонях, подмышками и на лбу. Активация β-адренорецепторов норадреналином сопровождается притоком кальция в клетки-мишени. Норадреналин обладает высоким сродством к β 1 -адренорецепторам и увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, противодействуя эффекту одновременной стимуляции блуждающего нерва. Сродство норадреналина к β 2 -адренорецепторам, опосредующим вазодилатацию и гликогенолиз в печени, существенно меньше; гиперметаболизм и гипергликемия развиваются лишь при высоких концентрациях этого катехоламина. Норадреналин активирует и β 3 -рецепторы жировых клеток, вызывая липолиз с повышением уровня свободных жирных кислот в сыворотке.
Адреналин также взаимодействует с α 1 -и β 1 -адренорецепторами, вызывая те же эффекты, что и норадреналин. Однако адреналин активирует и β 2 -рецепторы, что приводит к расширению сосудов скелетных мышц. Таким образом, он может вызывать как повышение, так и (редко) снижение артериального давления. Мощным стимулятором мозгового вещества надпочечников является гипогликемия; адреналин усиливает гликогенолиз в печени. Одновременно усиливается и липолиз, возрастает уровень свободных жирных кислот в сыворотке и возрастает основной обмен. Адреналин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, но при высокой концентрации в сыворотке влияет на гипоталамус, вызывая неприятные ощущения (вплоть до страха надвигающейся смерти). Эти эффекты отличаются от действия амфетаминов некатехоламиновой структуры, которые легче проникают в ЦНС и оказывают иные влияния на психику.

Физиологические эффекты

А. Сердечно-сосудистые
Катехоламины (особенно адреналин) повышают частоту и силу сердечных сокращений и увеличивают раздражимость миокарда, действуя в основном через р,-адренорецепторы. Регуляторные влияния катехоламинов на гладкие мышцы сосудов опосредуются преимущественно α 1 -, α 2 - и β 2 -рецепторами. Через а,-рецепторы катехоламины вызывают сокращение этих мышц. Хотя на них присутствуют и β-рецепторы, опосредующие расширение сосудов, более важную роль в механизме вазодилатации играют, по-видимому, другие факторы. Таким образом, при повышении секреции или введении катехоламинов следует ожидать учащения сердцебиений, возрастания минутного объема сердца и сужения периферических сосудов, что приводит к повышению артериального давления. Однако увеличение артериального давления рефлекторно усиливает парасимпатические влияния блуждающего нерва, вследствие чего частота сердцебиений и минутный объем могут снижаться. Эти эффекты особенно характерны для норадреналина, тогда как действие адреналина зависит от исходного тонуса гладких мышц сосудов. При повышенном их тонусе небольшие количества адреналина могут расслаблять эти мышцы, снижая среднее артериальное давление, несмотря на повышение частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца. Однако при
исходно сниженном тонусе гладкомышечной оболочки сосудов адреналин повышает среднее артериальное давление. Помимо рефлекторных механизмов, кровоток регулируется ЦНС, и в определенных условиях сосуды одних областей тела могут расширяться, а в других - сохранять свой тонус. Центральная организация симпатической нервной системы предполагает возможность дискретной регуляции просвета сосудов, тогда как стресс генерализованно стимулирует эту систему, приводя к выбросу катехоламинов в кровь. Введение катехоламинов сопровождается быстрым уменьшением объема плазмы, что, вероятно, является приспособительной реакцией на сужение артериального и венозного сосудистого ложа.

Б. Внесосудистые гладкие мышцы
Катехоламины влияют также на гладкие мышцы других тканей, вызывая сокращение (через а,-рецепторы) или расслабление (через β 2 -рецепторы) матки, расслабление кишечника и мочевого пузыря (через β 2 -рецепторы), сокращение мочевого пузыря и кишечных сфинктеров (через α 2 -рецепторы), расслабление трахеи (через β 2 -рецепторы) и расширение зрачков (через α 1 -рецепторы).

В. Метаболические эффекты
Катехоламины повышают потребление кислорода и теплопродукцию. Этот эффект опосредуется β 1 -рецепторами, но его механизм остается неизвестным. Катехоламины стимулируют также мобилизацию запасов глюкозы и жира. Гликогенолиз в сердечной мышце и печени обеспечивает возможность утилизации углеводов. Липолиз в жировой ткани с увеличением уровня свободных жирных кислот и глицерина в крови создает возможность утилизации этих соединений другими органами. Эти метаболические эффекты катехоламинов у человека реализуются через β-рецепторы.
Катехоламины влияют на экскрецию воды, натрия, калия, кальция и фосфата с мочой. Стимуляция β 1 -рецепторов увеличивает секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек, активируя, тем самым, ренин-ангиотензиновую систему. Это приводит к усилению секреции альдостерона. Однако механизмы и значение всех этих сдвигов остаются неясными.

Регуляция секреции других гормонов

Дофамин представляется собой пролактин-ингибирующий гормон; секреция гипоталамических рилизинг гормонов также, по-видимому, контролируется симпатической нервной системой. На периферии симпатическая нервная система (через почечные нервы и катехоламины крови) регулирует секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Катехоламины усиливают секрецию ренина, действуя через β-рецепторы. На фоне блокады α-адренорецепторов стимуляция β-рецепторов усиливает секрецию инсулина островковыми β-клетками поджелудочной железы. Однако, действуя через α-адренорецепторы, норадреналин или адреналин ингибируют секрецию инсулина. Аналогичные изменения наблюдаются и в секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Действуя через β-рецепторы, катехоламины стимулируют секрецию тироксина, кальцитонина, паратгормона и гастрина.

Хромогранин А (ХгА)

Хромогранины представляют собой кислые одноцепочечные гликопротеины, присутствующие в нейросекреторных гранулах. Различают хромогранины А (ХгА), В (секретогранин I) и С (секретогранин II). Ген ХгА у человека расположен на хромосоме 14 и кодирует пептид из 431-445 аминокислотных остатков. При низком рН или высокой концентрации кальция молекулы ХгА образуют агрегаты, которые способствуют формированию секреторных пузырьков и накоплению в них гормонов.
ХгА является, как бы, прогормоном. Эндопептидазы расщепляют его на пептиды меньших
размеров. N-концевые фрагменты ХгА - вазостатин I (ХгА 1-76) и вазостатин II (ХгА 1-115) - препятствуют сужению сосудов. Кроме того, из ХгА образуется катестатин (ХгА 352-372), который блокирует рецепторы ацетилхолина и, тем самым, снижает активность симпатоадреналовой системы.
ХгА вырабатывается не только в мозговом веществе надпочечников, но и вне этих желез - в нейроэндокринных клетках, секретирующих пептидные гормоны. Он обнаруживается в гипофизе, околощитовидных железах, ЦНС и в клетках островков поджелудочной железы.

Адреномедуллин

Адреномедуллин (AM) был впервые выделен из ткани феохромоцитомы, что и послужило причиной ошибочного названия этого вещества. Оно вырабатывается не только в мозговом, но и в корковом веществе надпочечников (в клубочковой зоне), а также во многих других тканях. На самом деле, надпочечники служат лишь минорным источником AM крови. AM (состоящий из 52 аминокислотных остатков) представляет собой продукт расщепления препроадреномедуллина, который кодируется геном, расположенным на хромосоме 11. По своей структуре AM гомологичен кальцитониноподобному пептиду (КПП) и действует как через рецепторы КПП 1-го типа, так и через свои собственные рецепторы. Взаимодействие AM с рецепторами, сопряженными с G-белком, приводит к активации аденилатциклазы и повышению внутриклеточного уровня цАМФ.
Эффекты AM разнообразны. В надпочечниках он, по-видимому, тормозит секрецию альдостерона. AM секретируется также сердечной мышцей, легкими, почками, головным мозгом, а также эндотелием сосудов, вызывая их расширение. Это вещество оказывает и натрийуретическое действие, выделяясь миокардом при застойной сердечной недостаточности. AM стимулирует рост феохромоцитом и многих других опухолей, тормозит апоптоз опухолевых клеток и подавляет иммунные реакции против них.
В ряде тканей присутствует N-концевой фрагмент AM, проадреномедуллин, состоящий из 20 аминокислотных остатков. Этот пептид снижает артериальное давление. Однако его действие обусловлено угнетением передачи нервных импульсов в окончаниях симпатических нервов, а не прямым расслаблением гладких мышц сосудов.

ДРУГИЕ ГОРМОНЫ, СЕКРЕТИРУЕМЫЕ МОЗГОВЫМ ВЕЩЕСТВОМ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников и периферические симпатические нейроны синтезируют и секретируют опиоидные пептиды, включая мет- и лей-энкефалин. Эти вещества запасаются в секреторных гранулах вместе с катехоламина-ми. Они присутствуют также в окончаниях волокон, иннервирующих мозговое вещество надпочечников, и могут снижать симпатическую активность.
В мозговом веществе надпочечников вырабатывается и вазопрессин. Здесь же присутствуют и его рецепторы (V 1 a и V 1 b), через которые, как полагают, вазопрессин регулирует секрецию катехоламинов. В экстрактах мозгового вещества надпочечников обнаруживается также кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), рилизинг-гормон гормона роста (РГГР), соматостатин и пептид гистидин-метионин. Все эти и другие активные пептиды секретируются опухолями мозгового вещества надпочечников и обусловливают некоторые симптомы таких опухолей, но их функция в норме остается неясной.

Гормоны надпочечников адреналин и норадреналин под общим названием катехоламины представляют собой производные аминокислоты тирозина.

Роль адреналина является гормональной, норадреналин преимущественно является нейромедиатором.

Синтез

Осуществляется в клетках мозгового слоя надпочечников (80% всего адреналина), синтез норадреналина (80%) происходит также в нервных синапсах.

Реакции синтеза катехоламинов

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : стимуляция чревного нерва, стресс.

Уменьшают : гормоны щитовидной железы.

Механизм действия

Механизм действия гормонов разный в зависимости от рецептора. Степень активности рецептора может изменяться в зависимости от концентрации соответствующего лиганда.

Например, в жировой ткани при низких концентрациях адреналина более активны α 2 -адренорецепторы, при повышенных концентрациях (стресс) – стимулируются β 1 -, β 2 -, β 3 -адренорецепторы.

Адренорецепторы расположены на пре- и постсинаптических мембранах, на клеточной мембране вне синапса. Их типы неравномерно распределены по разным органам. При этом орган может иметь либо рецепторы только одного типа, либо нескольких типов.
Конечный адренергический эффект зависит

• от преобладания типа рецепторов в органе/ткани,
• от преобладания типа рецепторов на конкретной клетке,
• от концентрации гормона в крови,
• от состояния симпатической нервной системы.

Кальций-фосфолипидный механизм

• при возбуждении α 1 -адренорецепторов .

Аденилатциклазный механизм

• при задействовании α 2 -адренорецепторов аденилатциклаза ингибируется,
• при задействовании β 1 - и β 2 -адренорецепторов аденилатциклаза активируется.

Мишени и эффекты

α1-Адренорецепторы

При возбуждении α1-адренорецепторов происходит:

1. Активация гликогенолиза и глюконеогенеза в печени.
2. Сокращение гладких мышц

• мочеточников и сфинтера мочевого пузыря,
• предстательной железы и беременной матки,
• радиальной мышцы радужной оболочки,
• поднимающих волос,
• капсулы селезенки.

3. Расслабление гладких мышц ЖКТ и сокращение его сфинктеров,

α2-Адренорецепторы

При возбуждении α2-адренорецепторов происходит:

• снижение липолиза в результате уменьшения стимуляции ТАГ-липазы,
• подавление секреции инсулина и секреции ренина ,
• спазм кровеносных сосудов в разных областях тела,
• расслабление гладких мышц кишечника,
• стимуляция агрегации тромбоцитов.

β 1-Адренорецепторы

Возбуждение β1-адренорецепторов (есть во всех тканях) проявляется в основном:

• активация липолиза ,
• расслабление гладких мышц трахеи и бронхов,
• расслабление гладких мышц ЖКТ,
• увеличение силы и частоты сокращений миокарда (ино - и хронотропный эффект).

β 2-Адренорецепторы

Возбуждение β2-адренорецепторов (есть во всех тканях) проявляется главным образом:

1. Стимуляция

• гликогенолиза и глюконеогенеза в печени,
• гликогенолиза в скелетных мышцах,

2. Усиление секреции

• инсулина,
• тиреоидных гормонов.

3. Расслабление гладких мышц

• трахеи и бронхов,
• желудочно-кишечного тракта,
• беременной и небеременной матки,
• кровеносных сосудов в разных областях тела,
• мочеполовой системы,
• капсулы селезенки,

4. Усиление сократительной активности скелетных мышц (тремор ),

5. Подавление выхода гистамина из тучных клеток.

В целом катехоламины отвечают за биохимические реакции адаптации к острому стрессу , эволюционно связанному с мышечной активностью – "борьба или бегство" :

• усиление продукции жирных кислот в жировой ткани для работы мышц,
• мобилизация глюкозы из печени для повышения устойчивости ЦНС,
• поддержание энергетических потребностей работающих мышц за счет поступающей глюкозы и жирных кислот,
• снижение анаболических процессов через уменьшение секреции инсулина.

Адаптация также прослеживается в физиологических реакциях:

мозг – усиление кровотока и стимуляция обмена глюкозы,

мышцы – усиление сократимости,

сердечно-сосудистая система – увеличение силы и частоты сокращений миокарда, увеличение артериального давления,

легкие – расширение бронхов, улучшение вентиляции и потребления кислорода,

кожа – снижение кровотока,

• ЖКТ и почки – снижение деятельности органов, не помогающих задаче срочного выживания.

Патология

Гиперфункция

Опухоль мозгового вещества надпочечников феохромоцитома . Ее диагностируют только после проявления гипертензии и лечат удалением опухоли.

Катехоламины - это адреналин, норадреналин, дофамин. Они синтезируются в мозговом веществе надпочечников, а также нейронами ЦНС, как возбуждающие нейромедиаторы. Норадреналин является нейромедиатором постганглионарных адренергических нейронов симпатической нервной системы.

Концентрация норадреналина в плазме крови составляет 1,8 нмоль / л (в горизонтальной позе), адреналина - 0,16 нмоль / л, дофамина - 0,23 нмоль / л.

Катехоламины принадлежат к дигидроксильованих фенольных аминов и являются производными L-тирозина: тирозин преимущественно поступает в составе пищевых продуктов, а также образуется в печени путем гидроксилирования L-фенилаланина фенилаланингидроксилазы и транспортируется к клеток, синтезирующих катехоламины.

В цитоплазме клеток, синтезирующих катехоламины, тирозин гидроксилируется тирозингидроксилазы до 3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА). L-ДОФА в цитозоле превращается ДОФА-декарбоксилазы в дофамина (3,4-дигидроксифенилетиламину). Дофамин входит в хромаффинные гранулы, где превращается в L-норадреналина ферментом дофамина - β-гидроксилазы, которая содержится только в гранулах.

Норадреналин является конечным продуктом около 20% хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников. В 80% хромаффинных клеток норадреналин диффундирует из гранул в цитоплазму, где под влиянием фенилетаноламин-метилтрансферазы (PNMT) вместе с S-аденозилметионином превращается в адреналин . Адреналин из цитоплазмы входит в другие гранулы, где накапливается. Активность PNMT, благодаря которой образуется адреналин, индуцированная очень высокой концентрацией глюкокортикоидов, транспортируемых портальными сосудами из коры надпочечников в мозгового вещества (рис. 6.49).

Катехоламины хранятся в гранулах хромаффинных клеток вместе с белками - хроматогранином А, ферментом дофомин бета-гидроксилазы, липидами и АТФ. Адреналин и норадреналин, циркулирующих в крови, имеют срок полжизни 10-15 с, разрушаются в печени и почках.

Мозговое вещество надпочечников иннервируется преганглионарными симпатичными нейронами от грудных сегментов спинного мозга (Т9-Т11), которые образуют синапсы с хромафинными клетками, где медиатором является ацетилхолин. Хромаффинные клетки не имеют аксонов и функционируют аналогично постганглионарными нейронам.

РИС. 6.49. Образование катехоламинов в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Знак "+" - стимуляция процесса, PNMT - фентетаноламин-К-метилтрансферазы

Секреция катехоламинов осуществляется при активации преганглионарные симпатических нейронов, иннервирующих хромаффинные клетки мозгового слоя, а также под влиянием онгиотензину II, гистамина, брадикинина.

Медиатор преганглионарные симпатических волокон ацетилхолин вызывает деполяризацию хромаффинных клеток, что приводит к входу ионов Са 2+ в клетку и секреции катехоламинов путем экзоцитоза .

Базальный уровень концентрации катехоламинов - 6-Юь10 моль / л. Гипогликемия вызывает увеличение концентрации катехоламинов почти в 10 раз. Ангиотензин II только потенцирует их секрецию.

При постоянном увеличении концентрации катехоламинов в крови количество адренорецепторов увеличивается в клетках-мишенях, и наоборот (рис. 6.50).

Катехоламины взаимодействуют с мембранными α- и β-адренорецепторами клеток-мишеней. Гормон адреналин обладает большим сродством к β-адрено рецепторов, стимуляция которых приводит к изменению физиологических функций клетки-мишени благодаря каскада G-белки - активация аденилатциклазы - образование цАМФ - стимуляция протеинкиназы - фосфорилирования белков.

α-адренорецепторы почти одинаково чувствительны к норадреналина и адреналина. Активация α-адренорецепторов мембран гладких мышц сосудов приводит к образованию внутриклеточного посредника ИФ} и увеличение концентрации в цитоплазме ионов Са 2+, что вызывает их сокращение. Идентифицировано девять подтипов адренорецепторов - пять "а" и четыре "β", определена роль α1, α2, β1, β2 (тaбл. 6.7).

Влияния катехоламинов. Изменения метаболизма и висцеральных функций организма в условиях неспецифической адаптации - напряжении функциональных систем организма - направлены на мобилизацию его энергетических ресурсов.

РИС. 6.50.

Адреналин влияет на углеводный метаболизм и вызывает гипергликемию благодаря таким процессам:

■ стимуляции гликогенолиза в печени путем активации фермента гликогенфосфорилазы и угнетение гликогенсинтетазы; благодаря ферменту глюкозо-6-фосфатазы образуется глюкоза. Однако в скелетных мышцах существует нехватка глюкозо-6-фосфатазы и поэтому образуется лактат или пируват, из которых в печени также синтезируется глюкоза;

ТАБЛИЦА 6.7. Расположение адренорецепторов в различных органах и их физиологическая функция

Клетки-мишени	рецептор	физиологическая функция
типичные кардиомиоциты		Увеличение силы сокращения
атипичные кардиомиоциты синусно-предсердного узла		Увеличение частоты генерации ПД и частоты сокращения сердца
Кровеносные сосуды: гладкие мышцы		Сокращение гладких мышц - сужение сосудов
		Расслабление гладких мышц - расширение сосудов
Бронхиолы: гладкие мышцы		Расслабление гладких мышц - расширение бронхиол
Почки: ЮГК		Увеличение секреции ренина
Печень: гепатоциты		увеличение гликогенолиза
Скелетные мышечные волокна		увеличение гликогенолиза
Бета-клетки островков поджелудочной железы		Увеличение секреции инсулина
		Подавление секреции инсулина
Жировая ткань: липоциты		увеличение липолиза
		угнетение липолиза

■ непосредственного подавления секреции инсулина и активации секреции глюкагона:

■ стимуляции секреции АКТГ, под влиянием которого увеличивается выделение корой надпочечников кортизола, который вызывает глюконеогенез в печени;

■ угнетение использования глюкозы клетками;

■ торможения транспортировки глюкозы в клетки через мембраны в скелетных мышцах, миокарде, жировых клетках.

Адреналин влияет на жировой обмен и стимулирует;

■ липолиз через активацию бета-адренорецепторов мембран жировых клеток:

■ мобилизацию свободных жирных кислот из жировых клеток и транспорт их в печени, способствует кетогенеза; в свою очередь, ацетоацетат и бета-гидроксибутират транспортируются к периферическим тканям, где есть источниками энергии.

Влияние катехоламинов на органы висцеральных систем такой же, как и влияние симпатической нервной системы, и направлен на увеличение минутного объема крови и транспортировки кислорода, регуляторных и питательных веществ к клеткам организма находятся в состоянии повышенной деятельности.

Основные гормоноидные катехоламины (адреналин и норадреналин) в значительной степени продуцируются хромаффинной тканью животного организма (название этой специализированной ткани обусловлено окрашиванием ее солями хрома в буро-коричневый цвет). Из хромаффинных клеток состоят мозговой слой надпочечников, параганглии, расположенные возле симпатических узлов, и цепочки особых образований около брюшной аорты и в районе отхождения от нее нижней брыжеечной артерии.

Другим важным местом образования этих катехоламинов являются органные синапсы симпатической нервной системы и некоторых отделов мозга. Дофамин — катехоламиновый гормоноид гипоталамуса (лактостатин).

В 1939 г. Блашко предположил, что исходные субстраты биосинтеза катехоламинов — фенилаланин или тирозин. В соответствии с гипотезой они превращаются сначала в диоксифенилаланин (ДОФА), затем ДОФА — в дофамин, из дофамина синтезируется норадреналин, а из него — адреналин. Впоследствии гипотеза была полностью подтверждена экспериментально. Были выявлены также ферменты, принимающие участие в биосинтезе катехоламинов:

Как показано выше, фенилаланин, окисляясь в 4-м положении бензольного кольца, может легко превращаться в тирозин (оксифенилаланин). Образовавшийся из фенилаланина или предсуществующий в клетке тирозин подвергается в растворимой части цитоплазмы гидроксилированию у 3-го углеродного атома кольца с образованием ДОФА. Эта стадия биосинтеза является узким (лимитирующим) звеном процесса и контролируется специальным ферментом тирозингидроксилазой в присутствии НАДФН, О2 и тетрагидроптеридина в качестве кофактора. Тирозингидроксилаза активируется ионами Fe2+ и сульфатом аммония. Следующая стадия образования катехоламинов — декарбоксилирование ДОФА, в результате которого образуется диоксифенилаланинамин (дофамин).

Данный этап контролируется цитоплазматическим ферментом ДОФА-декарбоксилазой, действующим, по-видимому, в присутствии кофактора пиридоксаль-5"-фосфата. Синтезированный в растворимой части цитоплазмы дофамин переходит далее в секреторные гранулы хромаффинных или симпатэргических клеток, где присоединяет энзиматически к боковой цепи в в-положении гидроксильную группу, превращаясь в норадреналин.

Превращение дофамина в норадреналин происходит в присутствии кислорода воздуха и аскорбиновой кислоты под действием фермента дофамин-в-гидроксилазы (фенилэтиламин-в-оксидаза), активируемого Си2+. Этот фермент обладает широкими пределами субстратной специфичности и способен гидроксилировать ряд биогенных аминов. Если биосинтез норадреналина осуществляется в специальных норадреналиновых гранулах, то процесс останавливается на данной стадии, и образовавшийся гормон может секретироваться.

Однако норадреналин может также транспортироваться в особые адреналиновые гранулы, где превращается в адреналин. Процесс превращения норадреналина в адреналин сводится к замещению атома водорода аминогруппы метильным радикалом и осуществляется с помощью фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы. Этот фермент содержится преимущественно в особых адреналиновых гранулах катехоламинпродуцирующих клеток. Для осуществления процесса метилирования норадреналина необходимы также аминокислота метионин в качестве донора метильного радикала и АТФ в качестве активатора его транспорта.

При этом вначале АТФ в присутствии ионов Mg2+ взаимодействует с метионином, образуя активированную форму аминокислоты S-аденозилметионин, после чего метальный радикал переносится N-метилтрансферазой с молекулы S-аденозилметионина на молекулу норадреналина. Таким образом, интенсивность образования адреналина зависит, с одной стороны, от уровня биосинтеза норадреналина, с другой — от запасов метильных групп метионина. Система, обеспечивающая метилирование норадреналина, а следовательно, и интенсивность биосинтеза адреналина, представлена по-разному в неодинаковых катехоламинпродуцирующих клетках.

Так, симпатэргические нервные клетки имеют низкий уровень активности метилирующей системы и образуют преимущественно норадреналин главный симпатический медиатор (Эйлер, 1956). В качестве нервного медиатора некоторых клеток головного мозга может выступать также дофамин. Вместе с тем надпочечники у многих видов имеют большое количество клеток, которые содержат адреналиновые гранулы, богатые метилирующей системой. Вследствие этого надпочечники образуют большие количества адреналина, служащего у ряда животных главным гормоноидом желез.

Так, в надпочечниках человека адреналин составляет в среднем 83% всех катехоламинов, в надпочечниках кроликов и морских свинок — более 95%, коровы — 80%. У кошек отмечено равное количество адреналина и норадреналина в железе, а у китов и домашних птиц значительно преобладает норадреналин, достигая 80% всех катехоламинов. Величины соотношения адреналина и норадреналина в хромаффинных клетках могут иметь существенное физиологическое значение, так как их биологические эффекты в значительной степени различны.

Биосинтез катехоламинов в мозговом слое надпочечников непосредственно регулируется нервными импульсами, поступающими по чревному нерву (Чебоксаров, 1910). Можно думать, что нервная регуляция биосинтетических процессов осуществляется главным образом на тирозингидроксилазной стадии (лимитирующее звено биосинтеза), а также на этапах декарбоксилирования дофамина и метилирования норадреналина.

В регуляции биосинтетических процесссов принимают определенное участие кортикостероиды, инсулин. Сами катехоламины угнетают активность тирозингидроксилазы и тем самым участвуют в саморегуляции биосинтетических процессов.

Мозговой слой надпочечников продуцирует соединение далекой от стероидов структуры. Они содержат 3,4-диоксифенильное (катехоловое) ядро и называются катехоламинами. К ним относятся адреналин, норадреналин и дофамин бета-окситирамин.

Последовательность синтеза катехоламинов достаточно проста: тирозин → диоксифенилаланин (ДОФА) → дофамин → норадреналин → адреналин. Тирозин поступает в организм с пищей, но может и образовываться из фенилаланина в печени под действием фенилаланингидроксилазы. Конечные продукты превращения тирозина в тканях различны. В мозговом слое надпочечников процесс протекает до стадии образования адреналина, в окончаниях симпатических нервов - норадреналина, в некоторых нейронах центральной нервной системы синтез катехоламинов завершается образованием дофамина.

Превращение тирозина в ДОФА катализируется тирозингидроксилазой, кофакторами которой служат тетрагидро-биоптерин и кислород. Считается, что именно этот фермент лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов и ингибируется конечными продуктами процесса. Тирозингидроксилаза является главным объектом регуляторных воздействий на биосинтез катехоламинов.

Превращение ДОФА в дофамин катализируется ферментом ДОФА-декарбоксилазой (кофактор - пиридоксальфосфат), который относительно неспецифичен и декарбоксилирует и другие ароматические L-аминокислоты. Однако имеются указания на возможность модификации синтеза катехоламинов за счет изменения активности и этого фермента. В некоторых нейронах отсутствуют ферменты дальнейшего превращения дофамина, и именно он является конечным продуктом. Другие ткани содержат дофамин-бета-гидроксилазу (кофакторы - медь, аскорбиновая кислота и кислород), которая превращает дофамин в норадреналин. В мозговом слое надпочечников (но не в окончаниях симпатических нервов) присутствует фенилэтаноламин - метилтрансфераза, образующая из норадреналина адреналин. Донором метальных групп в этом случае служит S-аденозилметионин.

Важно помнить, что синтез фенилэтаноламин-N-Meтилтрансферазы индуцируется глюкокортикоидами, попадающими в мозговой слой из коркового по портальной венозной системе. В этом, возможно, и кроется объяснение факта объединения двух различных желез внутренней секреции в одном органе. Значение глюкокортикоидов для синтеза адреналина подчеркивается тем, что клетки мозгового слоя надпочечников, продуцирующие норадреналин, располагаются вокруг артериальных сосудов, тогда как адреналинпродуцирующие клетки получают кровь в основном из венозных синусов, локализованных в корковом слое надпочечников.

Распад катехоламинов протекает главным образом под влиянием двух ферментных систем: катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). Главные пути распада адреналина и норадреналина схематически представлены на рис. 54. Под действием КОМТ в присутствии донора метиловых групп S-адренозилметионина катехоламины превращаются в норметанефрин и метанефрин (3-О-метил-производные норадреналина и адреналина), которые под влиянием МАО переходят в альдегиды и далее (в присутствии альдегидоксидазы) в ванилил-миндальную кислоту (ВМК) - основной продукт распада норадреналина и адреналина. В том же случае, когда катехоламины вначале подвергаются действию МАО, а не КОМТ, они превращаются в 3,4-диоксиминдалевый альдегид, а затем под влиянием альдегидоксидазы и КОМТ - в 3,4-диоксиминдальную кислоту и ВМК. В присутствии алкогольдегидрогеназы из катехоламинов может образовываться 3-метокси-4-оксифенилгликоль, являющийся основным конечным продуктом деградации адреналина и норадреналина в ЦНС.

Распад дофамина протекает аналогично, за тем исключением, что его метаболиты лишены гидроксильной группы у бета-углеродного атома, и поэтому вместо ванилил-миндальной кислоты образуется гомованилиновая (ГВК) или 3-метокси-4-оксифенилуксусная кислота.

Постулируется также существование хиноидного пути окисления молекулы катехоламинов, на котором могут возникать промежуточные продукты, обладающие выраженной биологической активностью.

Образующиеся под действием цитозольных ферментов норадреналин и адреналин в окончаниях симпатических нервов и мозговом слое надпочечников поступают в секреторные гранулы, что предохраняет их от действия ферментов деградации. Захват катехоламинов гранулами требует энергетических затрат. В хромаффинных гранулах мозгового слоя надпочечников катехоламины прочно связаны с АТФ (в отношении 4:1) и специфическими белками - хромогранинами, что предотвращает диффузию гормонов из гранул в цитоплазму.

Непосредственным стимулом к секреции катехоламинов является, по-видимому, проникновение в клетку кальция, стимулирующего экзоцитоз (слияние мембраны гранул с клеточной поверхностью и их разрыв с полным выходом растворимого содержимого - катехоламинов, дофамин-бета-гидроксилазы, АТФ и хромогранинов - во внеклеточную жидкость).

Физиологические эффекты катехоламинов и механизм их действия

Эффекты катехоламинов начинаются с взаимодействия со специфическими рецепторами клеток-«мишеней». Если рецепторы тиреоидных и стероидных гормонов локализуются внутри клеток, то рецепторы катехоламинов (равно как и ацетилхолина и пептидных гормонов) присутствуют на наружной клеточной поверхности.

Уже давно было установлено, что в отношении одних реакций адреналин или норадреналин оказываются более эффективными, чем синтетический катехоламин изопротеренол, тогда как в отношении других эффект изопротеренола превосходит действия адреналина или норадреналина. На этом основании была разработана концепция о наличии в тканях двух типов адренорецепторов: альфа и бета, причем в отдельных из них может присутствовать только какой-либо один из этих двух типов. Изопротеренол является наиболее сильным агонистом бета-адренорецепторов, тогда как синтетическое соединение фенилефрин - наиболее сильным агонистом альфа-адренорецепторов. Природные катехоламины - адреналин и норадреналин - способны взаимодействовать с рецепторами обоих типов, однако адреналин проявляет большее сродство к бета-, а норадреналин - к альфа-рецепторам.

Катехоламины сильнее активируют сердечные бета-адренорецепторы, нежели бета-рецепторы гладких мышц, что позволило подразделить бета-тип на подтипы: бета1-рецепторы (сердце, жировые клетки) и бета2-рецепторы (бронхи, кровеносные сосуды и т. д.). Действие изопротеренола на бета1-рецепторы превосходит действие адреналина и норадреналина лишь в 10 раз, тогда как на бета2-рецепторы он действует в 100-1000 раз сильнее, чем природные катехоламины.

Применение специфических антагонистов (фентоламин и феноксибензамин в отношении альфа- и пропранолола в отношении бета-рецепторов) подтвердило адекватность классификации адренорецепторов. Дофамин способен взаимодействовать как с альфа-, так и с бета-рецепторами, но в различных тканях (мозг, гипофиз, сосуды) найдены и собственные дофаминергические рецепторы, специфическим блокатором которых является галоперидол. Количество бета-рецепторов колеблется от 1000 до 2000 на клетку. Биологические эффекты катехоламинов, опосредуемые бета-рецепторами, связаны, как правило, с активацией аденилатциклазы и повышением внутриклеточного содержания цАМФ. Рецептор и фермент хотя и соединены функционально, но представляют собой разные макромолекулы. В модуляции аденилатциклазной активности под влиянием гормон-рецепторного комплекса принимают участие гуанозинтрифосфат (ГТФ) и другие пуриновые нуклеотиды. Повышая активность фермента, они, по-видимому, снижают сродство бета-рецепторов к агонистам.

Давно известен феномен повышения чувствительности денервированных структур. Наоборот, длительное воздействие агонистов снижает чувствительность тканей-«мишеней». Изучение бета-рецепторов позволило объяснить эти явления. Показано, что длительное воздействие изопротеренола приводит к потере чувствительности аденилатциклазы за счет уменьшения числа бета-рецепторов.

Процесс десенситизации не требует активации синтеза белка и обусловлен, вероятно, постепенным образованием необратимых гормон-рецепторных комплексов. Напротив, введение 6-оксидофамина, разрушающего симпатические окончания, сопровождается увеличением числа реагирующих бета-рецепторов в тканях. Не исключено, что повышение симпатической нервной активности обусловливает и возрастную десенситизацию сосудов и жировой ткани по отношению к катехоламинам.

Число адренорецепторов в разных органах может контролироваться и другими гормонами. Так, эстрадиол увеличивает, а прогестерон уменьшает число альфа-адренорецепторов в матке, что сопровождается соответственным повышением и снижением ее сократительной реакции на катехоламины. Если внутриклеточным «вторым мессенджером», образующимся при действии агонистов бета-рецепторов, наверняка является цАМФ, то в отношении передатчика альфа-адренергических влияний дело обстоит сложнее. Предполагается существование различных механизмов: снижение уровня цАМФ, повышение содержания цАМФ, модуляция клеточной динамики кальция и др.

Для воспроизведения разнообразных эффектов в организме обычно требуются дозы адреналина, в 5-10 раз меньшие, чем норадреналина. Хотя последний является более эффективным в отношении а- и бета1-адренорецепторов, важно помнить, что оба эндогенных катехоламина способны взаимодействовать как с альфа-, так и с бета-рецепторами. Поэтому биологическая реакция данного органа на адренергическую активацию во многом зависит от типа присутствующих в нем рецепторов. Однако это не означает, что избирательная активация нервного или гуморального звена симпатико-адреналовой системы невозможна. В большинстве случаев наблюдается усиленная деятельность различных ее звеньев. Так, принято считать, что гипогликемия рефлекторно активирует именно мозговой слой надпочечников, тогда как снижение артериального давления (постуральная гипотензия) сопровождается в основном выбросом норадреналина из окончаний симпатических нервов.

Адренорецепторы и эффекты их активации в различных тканях

Система, орган	Тип адрено-рецепторов
Сердечно-сосудистая система:
		Повышение частоты сокращений, проводимости и сократимости
Артериолы:
кожи и слизистых оболочек		Сокращение
скелетных мышц		Расширение Сокращение
органов брюшной полости	альфа (больше)	Сокращение
		Расширение
		Сокращение
Дыхательная система:
мышцы бронхов		Расширение
Пищеварительная система:
		Снижение моторики
кишечник		Сокращение сфинктеров
Селезенка		Сокращение
		Расслабление
Внешнесекреторная часть поджелудочной железы		Снижение секреции
Мочеполовая система:		Сокращение сфинктера
мочевой пузырь		Расслабление изгоняющей мышцы
Мужские половые органы		Эякуляция
		Расширение зрачка
		Повышение потоотделения
Слюнные железы		Выделение калия и воды
		Секреция амилазы
Эндокринные железы:
островки поджелудочной железы
бета-клетки	альфа (больше)	Снижение секреции инсулина
		Повышение секреции инсулина
альфа-клетки		Повышение секреции глюкагона
		Повышение секреции соматостатина
Гипоталамус и гипофиз:
соматотрофы		Повышение секреции СТГ
		Снижение секреции СТГ
лактотрофы		Снижение секреции пролактина
тиреотрофы		Снижение секреции ТТГ
кортикотрофы		Повышение секреции АКТГ
	бета	Снижение секреции АКТГ
Щитовидная железа:
фолликулярные клетки		Снижение секреции тироксина
		Повышение секреции тироксина
парафолликулярные (К) клетки		Повышение секреции кальцитонина
Околощитовидные железы		Повышение секреции ПТГ
		Повышение секреции ренина
		Повышение секреции гастрина
Основной обмен		Повышение потребления кислорода
		Повышение гликогенолиза и глюконеогенеза с выходш глюкозы; повышение кетогенеза с выходом кетоновых тел
Жировая ткань		Повышение липолиза с выходом свободных жирных кислот и глицерина
Скелетные мышцы		Повышение гликолиза с выходом пирувата и лактата; снижение протеолиза с уменьшением выхода аланина, глутамина

Важно учитывать, что результаты внутривенного введения катехоламинов не всегда адекватно отражают эффекты эндогенных соединений. Это относится в основном к норадреналину, так как в организме он выделяется главным образом не в кровь, а непосредственно в синаптические щели. Поэтому эндогенный норадреналин активирует, например, не только сосудистые альфа-рецепторы (повышение артериального давления), но и бета-рецепторы сердца (учащение сердцебиений), тогда как введение норадреналина извне приводит преимущественно к активации сосудистых альфа-рецепторов и рефлекторному (через вагус) замедлению сердцебиений.

Низкие дозы адреналина активируют в основном бета-рецепторы мышечных сосудов и сердца, в результате чего падает периферическое сосудистое сопротивление и увеличивается минутный объем сердца. В некоторых случаях первый эффект может преобладать, и после введения адреналина развивается гипотензия. В более высоких дозах адреналин активирует и альфа-рецепторы, что сопровождается повышением периферического сосудистого сопротивления и на фоне роста минутного объема сердца приводит к повышению артериального давления. Однако сохраняется и его влияние на сосудистые бета-рецепторы. В результате прирост систолического давления превышает аналогичный показатель диастолического (увеличение пульсового давления). При введении еще больших доз начинают преобладать альфа-миметические эффекты адреналина: систолическое и диастолическое давление возрастают параллельно, как под влиянием норадреналина.

Воздействие катехоламинов на обмен веществ складывается из их прямых и опосредованных эффектов. Первые реализуются главным образом через бета-рецепторы. Более сложные процессы связаны с печенью. Хотя усиление печеночного гликогенолиза традиционно считается результатом активации бета-рецепторов, но имеются данные и об участии в этом альфа-рецепторов. Опосредованные эффекты катехоламинов связаны с модуляцией секреции многих других гормонов, например инсулина. В действии адреналина на его секрецию явно преобладает альфа-адренергический компонент, поскольку показано, что любой стресс сопровождается торможением инсулиновой секреции.

Сочетание прямых и опосредованных эффектов катехоламинов обусловливает гипергликемию, сопряженную не только с повышением печеночной продукции глюкозы, но и с торможением ее утилизации периферическими тканями. Ускорение липолиза вызывает гиперлипацидемию с повышенной доставкой жирных кислот в печень и интенсификацией продукции кетоновых тел. Усиление гликолиза в мышцах приводит к повышению выхода в кровь лактата и пирувата, которые вместе с глицерином, высвобождающимся из жировой ткани, служат предшественниками печеночного глюконеогенеза.

Регуляция секреции катехоламинов. Сходство продуктов и способов реагирования симпатической нервной системы и мозгового слоя надпочечников явилось основанием для объединения этих структур в единую симпатико-адреналовую систему организма с выделением нервного и гормонального ее звена. Различные афферентные сигналы концентрируются в гипоталамусе и центрах спинного и продолговатого мозга, откуда исходят эфферентные посылки, переключающиеся на клеточные тела преганглионарных нейронов, расположенных в боковых рогах спинного мозга на уровне VIII шейного - II-III поясничных сегментов.

Преганглионарные аксоны этих клеток покидают спинной мозг и образуют синаптические соединения с нейронами, локализующимися в ганглиях симпатической цепочки, или с клетками мозгового слоя надпочечников. Эти преганглионарные волокна являются холинергическими. Первое принципиальное отличие симпатических постганглионарных нейронов и хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников заключается в том, что последние передают поступающий к ним холинергический сигнал не нервно-проводниковым (постганглионарные адренергические нервы), а гуморальным путем, выделяя адренергические соединения в кровь. Второе различие сводится к тому, что постганглионарные нервы продуцируют норадреналин, тогда как клетки мозгового слоя надпочечников - преимущественно адреналин. Эти два вещества оказывают различное действие на ткани.