Фосфодиэстеразы 5 типа. Фундаментальные исследования

Эректильная дисфункция (ЭД) – распространенная проблема мужского населения. В мире каждый шестой мужчина страдает от ЭД разной степени тяжести. Среди лиц старше 40 лет частота ЭД еще выше . Хотя ЭД не является тяжелым нарушением здоровья, она способна существенно ухудшать психический статус мужчины, существенно снижая качество жизни, препятствовать репродуктивному здоровью. Помимо этого, на фоне ЭД часто развиваются тревожно-депрессивные состояния, повышается нервозность и раздражительность. До середины 90-х годов XX века лечение ЭД представляло собой трудно решаемую задачу. Но после открытия ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) появился мощный и достаточно безопасный инструмент в борьбе с этой болезнью . Тем не менее, для значительной части населения этот факт остается неизвестным, поскольку пациенты редко жалуются врачу на ЭД. Это может быть связано как с тем, что мужчины стесняются своей проблемы и не готовы обсуждать ее с посторонними людьми, так и с убеждением, что ЭД – неизбежная возрастная проблема. Данная ситуация усугубляется тем, что среди мужчин существует мнение, что ингибиторы ФДЭ-5 приводят к серьезным побочным эффектам, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, и вызывают привыкание. В итоге сформировалась ситуация: только 22% опрошенных мужчин с ЭД обращаются за помощью к врачу. Но и среди пациентов, обратившихся к врачу, только 36,9% получают лечение по поводу ЭД . Таким образом, подавляющее большинство мужчин, страдающих ЭД (более 90%) лишаются оправданного лечения.

Причина невысокого назначения лечения видится в том, что врачи, в том числе врачи общей практики, недостаточно осведомлены о возможностях коррекции эректильной функции с использованием ингибиторов ФДЭ-5, а также низкой информированностью о профиле безопасности препаратов этой группы. Поэтому представляется целесообразным четко обозначить все существующие побочные эффекты приема ингибиторов ФДЭ-5 и описать противопоказания. Кроме того, важен диалог врача и пациента при обсуждении коррекции ЭД, что позволит врачу и его пациенту не только осознать реальные пользу и риски лечения, но и отбросить необоснованные предрассудки пациента относительно их безопасности.

ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

В механизм эрекции вовлечен сигнальный метаболит – циклический гуанозин монофосфат (цГМФ). В организме он разрушается с помощью фермента ФДЭ. В пещеристом теле полового члена действует его отдельная изоформа – ФДЭ-5, которая отсутствует в других органах. Препараты-ингибиторы ФДЭ-5 замедляют деградацию цГМФ, что значительно усиливает эрекцию. Эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции. В противном случае выделение цГМФ в пещеристом теле не происходит и прием ингибиторов ФДЭ-5 не сопровождается эрекцией.

Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 зависит от природы ЭД. Психогенная ЭД наиболее восприимчива к терапии, органическая ЭД – в несколько меньшей степени. Около 10% случаев ЭД не поддаются лечению. Среди соматических причин органической ЭД наиболее благоприятны для лечения сосудистые заболевания.

Среди ингибиторов ФДЭ-5 в России наиболее используемы следующие: Силденафил (Виагра, Динамико), Варденафил (Левитра), Тадалафил (Сиалис), Уденафил (Зидена).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Качественно эффективность ингибиторов ФДЭ-5 описывают следующие данные, собранные в различных, но близких по дизайну экспериментах. Все они были рандомизироваными, плацебо-контролируемыми исследованиями, включавшими более 200 пациентов и длившимися 4 недели. В течение этого срока пациенты должны были хотя бы 6 раз испытать препарат. Среди пациентов, принимавших силденафил, 74% сообщили об улучшении эректильной функции (при 16% – в плацебо-группе). Среди пациентов, принимавших варденафил, об улучшении сообщили 81% (при 39% – в плацебо-группе). Среди пациентов, принимавших тадалафил, 84% сообщили об улучшении (при 33% – в плацебо-группе). Однако подобные данные носят очень субъективный характер. Более объективная характеристика – это частота успешных половых актов. Для силденафила (25-100 мг) она составила 65% (при 20% – в плацебогруппе), для варденафила (20 мг) – 65% (при 32% в плацебо-группе), для тадалафила (20 мг) – 68% (при 31% – в плацебо-группе) .

Количественно эффективность ингибиторов ФДЭ-5 удобно измерять по шкале IIEF (Международный индекс эректильной функции). Ингибиторы ФДЭ-5 оказывают сходную высокую эффективность. Так прием одного из веществ: силденафила (100 мг), тадалафила (20 мг) или варденафила (20 мг) увеличивает эректиль-ную функцию в среднем на 74% (с 17 до 29 баллов IIEF). Различия в количественной эффективности между препаратами при указанных дозировках не существенны . Следует упомянуть также новый ингибитор ФДЭ-5 – уденафил. Сведений о нем еще очень немного, поэтому дать подробную оценку его эффективности не представляется возможным. Согласно пилотным данным – она сопоставима с эффективностью описанных выше препаратов .

Приведенные данные не могут быть использованы для сравнения препаратов, поскольку условия экспериментов, выбор пациентов и степень тяжести ЭД в них различалась. Поэтому можно сделать вывод, что все три ингибитора ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, таданафил) высоко эффективны. Прием препарата на фоне ЭД позволяет достичь успешного полового акта в двух третях случаев, и достичь субъективного улучшения эрекции в трех четвертях случаев. Эти цифры существенны, если принять во внимание, что нефармакологическими средствами (изменение образа жизни, психологическая помощь и др.) удается добиться улучшения в 20-30% случаев, что приблизительно соответствует плацебо-эффекту в вышеприведенных исследованиях.

Важно отметить, что эффективность препарата ингибиторов ФДЭ-5 нельзя оценивать по одному приему. Следует сделать несколько попыток и довести дозировку до максимально рекомендованной. Поэтому исследования по эффективности этих препаратов длятся несколько недель и предусматривают несколько попыток половых актов. Это не означает, что допустимо в особых случаях принимать сверхдозы препаратов. Превышение максимальной дозировки (для силденафила – свыше 200 мг) не ведет к увеличению эффективности, зато приводит к дозозависимому усилению побочных эффектов . Этот факт следует обязательно доносить до пациентов.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ-5 ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Ингибиторы ФДЭ-5 не обладают абсолютной селективностью в отношении ФДЭ-5 и частично подавляют активность других изоформ этого фермента: ФДЭ-1, ФДЭ-6, ФДЭ-11. Это приводит к накоплению цГМФ не только в половом члене, но и в других органах. Именно с этим связано проявление различных побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 . Циклический ГМФ участвует в самых разнообразных сигнальных путях, выполняя роль активатора протеинкиназ. Поэтому и побочные эффекты, связанные с избытком цГМФ в разных органах очень вариабельны.

В целом, все препараты ингибиторов ФДЭ-5 имеют хороший профиль безопасности. По спектрам побочных эффектов препараты ингибиторов ФДЭ-5 сходны, но и имеют некоторые отличия. Частота наиболее характерных и статистически значимых побочных эффектов приведена в табл. 1.

Таблица 1. Частота побочных эффектов (%) при применении ингибиторов ФДЭ-5 .

Побочный эффект	Силденафил		Тадалафил	Варденафил
	Виагра	Динамико [ 16 ]
Головная боль	12,8	10	14,5	16
Приливы крови	10,4	5	4,1	12
Диспепсия	4,6	не зафиксировано	12,3	4
Заложенность носа	1,1	1	4,3	10
Головокружение	1,2	не зафиксировано	2,3	2
Нарушение зрения, цветового восприятия	1,9	не зафиксировано	-	<2
Боль в спине	-	-	6,5	-
Миалгия	-	-	5,7	-

Подчеркнем, что в таблице указана доля пациентов, жаловавшихся на конкретный побочный эффект хотя бы один раз. При этом в половине случаев пациенты его ощущали не каждый раз, а лишь в единственном случае . Абсолютная частота тех или иных побочных эффектов сильно варьирует от эксперимента к эксперименту. В плацебо-группе, как правило, отмечаются все те же побочные эффекты, что и в опытной группе, кроме нарушения цветового восприятия. Частота побочных эффектов в плацебо-группе обычно в 2-3 раза меньше, чем в опытной группе, но все равно составляет значительную величину. Чаще всего при приеме ингибиторов ФДЭ-5 наблюдается головная боль, приливы крови к лицу и расстройства пищеварения . Все эти побочные эффекты довольно легко переносятся и не требуют лечения. Абсолютное большинство пациентов не считает их существенными и не отказывается от дальнейшего приема препарата.

На российском рынке с недавних пор присутствует генерик силденафила под торговым названием Динамико (ООО «Тева», Израиль). Препарат зарекомендовал себя как эффективный для коррекции эректильной функции и имеющий минимальное количество побочных эффектов, в целом сопоставимое с группой препаратов ингибиторов ФДЭ-5 .

Качественные отличия в спектре побочных эффектов силденафила и варденафила практически отсутствуют. А тадалафил несколько от них отличается. Так у силденафила и варденафила имеется специфический побочный эффект: нарушение зрения и цветового восприятия. Это связанно с частичным ингибированием ФДЭ-6, находящегося в сетчатке. Для тадалафила это нехарактерно. Зато для тадалафила отмечен существенный побочный эффект: боли в мышцах и спине, связанные, вероятно, с ингибированием ФДЭ-11. Эти боли могут требовать купирования с помощью НПВП и являются причиной отмены препарата . Помимо качественных отличий существуют и различия в длительности побочных эффектов. Самая большая длительность – у тадалафила. Она практически в 2-4 раза превосходит этот показатель для силденафила и варденафила. Порядка 30% побочных эффектов тадалафила длятся 12 и более часов. Что ожидаемо, поскольку препарат позиционируется как средство долговременного действия . Видится необходимым донесение этой информации до пациента с целью предоставления возможности выбора пациентом между удобством приема и тяжестью (длительностью) побочных эффектов.

Среди препаратов группы ингибиторов ФДЭ-5 дольше всего используется и наиболее полно изучен силденафил. На примере силденафила можно утверждать, что ингибиторы ФДЭ-5 не приводят к развитию (обострению) сердечно-сосудистых заболеваний. Исключительно большая статистическая база позволяет утверждать, что частота наблюдаемых сердечно-сосудистых явлений (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки, приступы стенокардии, внезапная смерть) полностью совпадает с возрастными нормами (или с частотой в плацебо-группе для клинических исследований) . Сам факт подобных событий у пациентов довольно ожидаем, поскольку целевая группа – это мужчины старше 45 лет, для которых сердечно-сосудистые заболевания не редкость. Таким образом, при назначении ингибиторов ФДЭ-5 (как минимум – силденафила) можно быть уверенным в их полной безопасности для сердечно-сосудистой системы.

Среди мужчин, имеющих эректильную дисфункцию, распространено заблуждение, что ингибиторы ФДЭ-5 вызывают зависимость. Под этим подразумевается невозможность достижения эрекции после отмены препарата – в той мере, в которой она достигалась до назначения препарата. Однако данные препараты – это конкурентные ингибиторы фермента, не влияющие на его экспрессию. В свою очередь, избыток цГМФ напрямую активирует и ФДЭ и протеинкиназы, что опять же исключает избыточную экспрессию ФДЭ и протеинкиназ. Поэтому привыкание к ингибиторам ФДЭ-5 маловероятно. Однако достоверный ответ могут дать только многолетние клинические исследования. Наиболее длительные исследования были проведены опять же для силденафила. Можно утверждать, что силденафил в течение длительного (4 и более лет) и регулярного приема не вызывает привыкания . Косвенным подтверждением служит тот факт, что большинство пациентовв течение нескольких лет не повышало эффективную дозировку: в случае развития привыкания дозировка должна была бы постоянно увеличиваться. Однако нельзя не отметить, что часть пациентов (около 5%) через несколько лет отказывались от приема силденафила по причине потери эффективности. Но в случае физиологически детерминированной зависимости число пациентов никак не могло бы быть ограничено пятью процентами. Однако оценить эректильную функцию до назначения препарата и после отмены препарата довольно затруднительно (в обоих случаях будет иметь место дисфункция). Поэтому стоит привести данные исследований, проведенных на здоровых добровольцах (с нормальной эрекцией). Длительность этих исследований была гораздо меньше и изучение проблемы привыкания не являлась целью этих исследований. Однако, следует отметить, что в этом случае привыкание также не было зафиксировано .

Несколько иначе обстоит дело с психологической зависимостью. Под психологической зависимостью понимается невозможность достижения эрекции после отмены препарата по психосоматическим причинам. Она наблюдается в том или ином виде в 0,8% наблюдений после отмены препарата . В ситуации, когда ЭД носит умеренный или тяжелый характер, риском психологической зависимости можно пренебречь.

Таким образом, риска физиологического привыкания для силденафила не существует, а риск психологического привыкания несущественен. Мы полагаем, что это распространяется и на остальные препараты ингибиторы ФДЭ-5, которые не имеют столь длительной истории наблюдений, как силденафил. Хотя некоторые авторы считают, что для других препаратов (особенно с длительным периодом действия) требуются дополнительные эксперименты .

Отдельно стоит остановиться на противопоказаниях для ингибиторов ФДЭ-5. Некоторые специалисты полагают, что этот список так широк, что всегда есть риск некорректного назначения. Противопоказаниями для приема ингибиторов ФДЭ-5 являются гиперчувствительность и терапия нитратами. Менее категоричные ограниче-ния связаны, в основном, с вазодилатационным эффектом ингибиторов ФДЭ-5. Поэтому, стоит избегать назначения препаратов пациентам, недавно (в последние 6-8 недель) перенесшим инсульт, инфаркт миокарда, страдающим нестабильной стенокардией, грубыми отклонениями артериального давления, тяжелой формой сердечной недостаточности. Как и большинство ксенобиотиков, их не следует назначать при серьезной печеночной и почечной недостаточности. Кроме того, важно оценить состояние полового члена. Не следует назначать препарат при анатомических деформациях полового члена (искривление полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), а также заболеваниях, способствующих развитию приапизма. Препарат не следует принимать при пигментном ретините .

Итак, если по эффективности различные ингибиторы ФДЭ-5 практически не различаются, то выбор препарата будет определяться риском побочных эффектов. Нам кажется, что наиболее изученное и наиболее безопасное средство – это силденафил. Не стоит забывать об удобстве длительного эффекта тадалафила, но оно может оборачиваться более продолжительными побочными эффектами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациенты и некоторые врачи с осторожностью относятся к использованию ингибиторов ФДЭ-5. Основные опасения связаны не столько с эффективностью препарата, сколько с его безопасностью. Обсуждаются подозрения о возможных сердечно-сосудистых побочных эффектах, а также синдроме отмены (развития привыкания к препарату).

Ингибиторы ФДЭ-5 являются эффективным средством в борьбе с ЭД. Прием препаратов повышает эректильную функцию в среднем на 75% по шкале IIEF, что обычно достаточно для успешного полового акта в двух третях случаев. Эффект силденафила длится порядка 4 часов, варденафила – до 8 часов, в то время как эффект тадалафила продолжается существенно дольше – порядка 36 часов. Ингибиторы ФДЭ-5 – хорошо переносимые, безопасные средства. Необоснованными являются опасения о тяжелых побочных эффектах, таких как сердечно-сосудистые события, в том числе инфаркт миокарда. Длительные клинические и постмаркетинговые исследования по силденафилу позволяют исключить возможность таких рисков. Частота сердечно-сосудистых событий не изменяется при использовании препаратов. На примере силденафила показано, что и опасения в развитии привыкания или толерантности к препарату также не обоснованы. В плане безопасности нам представляются предпочтительными препараты с коротким сроком действия. Препараты с продолжительным действием могут быть удобны в некоторых случаях, но это оборачивается более длительными побочными эффектами. Среди препаратов с коротким сроком действия наиболее изучен и безопасен силденафил.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil review of the literature. //Eur J Med Res. 2002. Vol. 7, N 10. P. 435-446.
2. Berner MM, Kriston L, Harms A. Efficacy of PDE-5-inhibitors for erectile dysfunction. A comparative meta-analysis of fixed-dose regimen randomized controlled trials administering the International Index of Erectile Function in broad-spectrum populations. // Int J Imp Res. 2006. Vol. 18, N
3. P. 229–235. 3. Costa P. et al., 2003 цит. по: А. Л. Верткин, Д. Ю. Пушкарь, А. В. Тополянский, А. С. Сегал. Эректильная дисфункция. // Лечащий врач. 2003. N 7. С. 54-60
4. Wright PJ. Comparison of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors. // Int J Clin Prac. 2006. Vol. 60, Issue 8. P. 967–975
5. Kang SG, Kim JJ. Udenafil: efficacy and tolerability in the management of erectile dysfunction. // er Adv Urol. 2013/ Vol. 5, N 2. P. 101-110.
6. Tolrà JR, Campaña JM, Ciutat LF, Miranda EF. Prospective, randomized, open-label, fixed-dose, crossover study to establish preference of patients with erectile dysfunction aer taking the three PDE-5 inhibitors. // J Sex Med. 2006. Vol. 3, N 5. P. 901–909.
7. Регистр лекарственных средств России. РЛС 2012.
8. Taylor J, Baldo OB, Storey A, Cartledge J, Eardley I. Differences in side-effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors. // BJU Int. 2009. Vol.103, N 10. P. 1392-1395.
9. Giuliano F, Jackson G, Montorsi F, Martin-Morales A, Raillard P. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. // Int J Clin Pract. 2010. Vol. 64, N 2. P. 240–255.
10. New York, NY: Pfizer Inc; IMS commissioned report and 2.7.4. Summary of Clinical Safety. Data on File.
11. Giuliano F, Porst H, Hedelin H, Martin-Morales A, Sobel R, Reynolds R, Glasser D. Cardiovascular safety of Viagra®: results of the international men"s health study. // XXth Congress of EAU 16-19 March, 2005. Eur Urol. 2005. Vol. 4, N 3. P. 137. Abstr. 540
12. McMurray JG, Feldman RA, Auerbach SM, Deriesthal H, Wilson N. Long-term safety and effectiveness of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. // er Clin Risk Manag. 2007. Vol. 3, N 6. P. 975–981
13. Камалов А.А., Ефремов Е.А., Дорофеев С.Д., Охоботов Д.А. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа в терапии эректильной дисфункции: внедрение новых препаратов. // Cons Medicum. 2003.Т. 5, N 7. C. 422-426.
14. Bechara A, Casabé A, De Bonis W, Helien A, Bertolino MV. Recreational use of phosphodiesterase type 5 inhibitors by healthy young men. // J Sex Med. 2010. Vol.7, N 11. P. 3736-3742.
15. Korkes F, Costa-Matos A, Gasperini R, Reginato PV, Perez MD. Recreational use of PDE5 inhibitors by young healthy men: recognizing this issue among medical students. // J Sex Med. 2008. Vol. 5, N 10. P. 2414-2418.
16. Камалов А.А., Охоботов Д.А., Осмоловский Б.Е., Тахирзаде А.М., Геворкян А.Р. Комбинированная терапия больных с симптомами нижних мочевых путей и эректильной дисфункцией// Естественные и технические науки. 2013. N 1. C. 105-113
17. Clinical practice guidelines. Management of BPH (revised, 2010).// URL:www.eau.org/content/clinical-practice-guidelines/clinicalguidelines. cfm?sub=bph.

Attachment	Size
	185.84 KB

1

Цель исследования – изучение динамики оплодотворяющей способности спермы у пациентов с хроническим бактериальным простатитом, получавшим терапию одним из распространенных ингибиторов ФДЭ-5 – тадалафилом. Для оценки тяжести клинической симптоматики использовали шкалу симптомов хронического простатита NIH CPSI. Оценку эректильной функции проводили с помощью расчета международного индекса эректильной функции. Критерием включения пациента в исследуемую группу была сумма баллов, набранная при ответе на вопросы, включенные в домен «эректильная функция», не превышающая 26. Результаты спермограммы интерпретировались в соответствии c нормативными значениями показателей эякулята, рекомендованными ВОЗ в 5-м издании от 2010 г. Все пациенты получали стандартную консервативную терапию, включающую применение антибиотиков, а-адреноблокаторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, биорегуляторных пептидов, иммуномодуляторов. После окончания курса лечения все пациенты в течение 30 суток получали тадалафил (5 мг/сут). Установлено, что сочетанное использование стандартной терапии хронического бактериального простатита и ингибиторов ФДЭ-5 позволяет добиться не только снижения активности воспалительного процесса, но и нивелирования клинической симптоматики и сексуальной дисфункции. Применение ингибиторов ФДЭ-5 у молодых пациентов с хроническим бактериальным простатитом, осложненным эректильной дисфункцией, позволяет добиться не только улучшения качества эрекции, но и других параметров, характеризующих сексуальную функцию мужчины. Применение тадалафила в дозировке 5 мг/сут в течение 30 суток не оказывает негативного влияния на сперматогенез.

хронический бактериальный простатит

эректильная дисфункция

ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа

патоспермия

спермограмма

предстательная железа

1. Белый Л.Е. Ультразвуковая диагностика у больных с почечной коликой // Клиническая медицина. – 2009. – № 6. – С. 53–56.

2. Белый Л.Е. Ультразвуковая оценка расстройств внутрипочечного кровотока и нарушений уродинамики у больных с острой обструкцией верхних мочевых путей // Российские медицинские вести. – 2005. – № 3. – С. 49–53.

3. Есилевский Ю.М. Комплексное лечение больных хроническим простатитом и сексуальной дисфункцией // Фарматека. – 2004. – № 16. – С. 3–4.

4. Ефремов Е.А., Евдокимов В.В., Сафаром Р.М. Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа на подвижность сперматозоидов человека в эксперименте in-vitro // Экспериментальная и клиническая урология. – 2013. –№ 1. – С. 67–74.

5. Локшин К.Л. Современные тенденции в медикаментозной терапии эректильной дисфункции ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа // Русский медицинский журнал. – 2011. – № 32. – С. 2068–2071.

6. Dunn M.E., Althof S.E., Perelman M.A. Phospho­diesterase type 5 inhibitors’ extended duration of response as a variable in the treatment of erectile dysfunction // Int J Impot Res. 2007. Vol. 19. рр. 119–123.

7. Forgue S.T., Phillips D.L., Bedding A.W. Effects of gender, age, diabetes mellitus and renal and hepatic impairment on tadalafil pharmacokinetics // Br J Clin Pharmacol. 2006. Vol. 61. рр. 280–288.

8. Guzick D.S., Overstreet J.W., Factor-Litvak P. et al National Cooperative Reproductive Medicine Network. Sperm morphology, motility, and concentration in fertile and infertile men // N Engl J Med 2001. Vol. 345. рр. 1388–1393.

9. Hatzimouratidis K., Hatzichristou D. Phosphodiesterase type 5 inhibitors: the day after // Eur Urol. 2007. Vol. 51. рр. 75–88.

10. Hellstrom W.J., Overstreet J.W., Yu A. et al. Tadalafil has no effect on spermatogenesis or reproductive hormones // J Urol. 2003. Vol. 70. рр. 887–891.

11. Mostafa T. Tadalafil as an in vitro sperm motility stimulant // Andrologia. 2007. Vol. 39. рр. 12–15.

12. Pomara G., Morelli G., Canale D. et al. Alterations in sperm motility after acute oral administration of sildenafil or tadalafil in young, infertile men // Fertil Steril. 2007. Vol. 88. рр. 860–865.

Хронический бактериальный простатит (ХБП) - это воспалительное хроническое заболевание предстательной железы, проявляющееся специфической клинической симптоматикой (боли, нарушение мочеиспускания, изменения в сексуальной сфере, психологические отклонения), воспалительными изменениями в биологических жидкостях (секрет предстательной железы, эякулят, моча после массажа простаты) и точно установленным лабораторно-инструментальными методами возбудителем. Сексуальная дисфункция, наблюдаемая при ХБП, может проявляться расстройствами эрекции, эякуляции и снижением либидо.

Принято считать, что эректильная дисфункция (ЭД), отмечаемая у пациентов с хроническим простатитом, в большей степени, обусловлена психогенными и невротическими синдромами. Однако существует и альтернативное мнение, состоящее в признании безусловной важности органных гемодинамических нарушений в патогенезе воспалительного процесса в предстательной железе и формировании недостаточности эректильной функции , подтверждаемое исследованиями, посвященными изучению роли гемодинамических расстройств в патогенезе других урологических заболеваний .

В настоящее время наиболее перспективным направлением терапии пациентов с хроническим простатитом, сопровождающимся эректильной дисфункцией, является применение ингибиторов фосфодиэстеразы-5. Данная группа препаратов используется в клинической практике с 1980-х гг., они обладают доказанной в многочисленных плацебо-контролированных исследованиях высокой эффективностью и безопасностью . Достижением последних лет стала парадигма медикаментозной терапии ЭД, позволяющая исключить необходимость подстраивания сексуальной активности под время приема препарата и, таким образом, ориентироваться на индивидуальные потребности партнеров и их спонтанную сексуальную активность. Данная парадигма подразумевает создание постоянной эффективной концентрации препарата в сыворотке крови и в органе-мишени. Оптимальным ингибитором ФДЭ-5 для достижения этой цели является тадалафил: обладая длительным периодом полувыведения (17,5 ч), он идеально подходит для применения в малых дозах по схеме 1 раз/сут. .

Малоизученным вопросом является возможность терапии эректильной дисфункции у молодых пациентов, страдающих ХБП и не исключающих в ближайшее время наступления желанной беременности у супруги. Сложность проблемы обусловлена тем, что все ингибиторы ФДЭ-5, несмотря на высокую селективность, воздействуют и на другие изоферменты ФДЭ. В настоящее время ряд исследователей высказывает мнение, что именное семейство изоферментов ФДЭ-11 может принимать участие в регуляции сперматогенеза .

Pomara G. и соавт. (2007) провели проспективное, двойное слепое, рандомизированное, перекрестное исследование, описывающее влияние на фертильность эякулята силденафила (50 мг) и тадалафила (20 мг) у молодых мужчин с бесплодием. У 18 молодых мужчин проводили исследование образцов спермы через 1-2 часа после перорального приема одного из указанных ингибиторов ФДЭ-5. Авторы отмечают значительное увеличение прогрессивной подвижности сперматозоидов в образцах спермы, собранных после приема силденафила, нежели в образцах спермы, собранных до приема данного ингибитора ФДЭ-5. По мнению исследователей, возможно, что стимулирующий результат силденафила на подвижность сперматозоидов связан с непосредственным действием силденафила на митохондрии и кальциевые каналы сперматозоидов. Примечательно, что исследование Pomara G. и соавт. (2007) показало значительное снижение подвижности сперматозоидов после однократного приема тадалафила . Эти выводы не совпадают с результатами более раннего исследования, проведенного Hellstrom и соавт. (2003), исследовавших воздействие тадалафила на оплодотворяющую способность эякулята и сывороточные концентрации половых гормонов у здоровых мужчин и мужчин с эректильной дисфункцией. Авторы указывают, что ежедневный прием тадалафила в дозах 10 и 20 мг в течение 6 месяцев не оказывает неблагоприятного воздействия на сперматогенез и уровень половых гормонов . Однако другие исследователи подчеркивают, что на сегодняшний день данных, подтверждающих безопасность ежедневного приема тадалафила, недостаточно, особенно у пациентов с высоким риском .

Влияние тадалафила на подвижность сперматозоидов человека in vitro было исследовано Mostafa T. . Образцы спермы подвергали воздействию трех различных концентраций тадалафила (4,0, 1,0, 0,5 мг/мл). Было установлено, что экспозиция образцов спермы с тадалафилом в концентрации 4 мг/мл приводит к значительному снижению подвижности сперматозоидов в сравнении с контролем, тогда как в образцах спермы с тадалафилом в концентрации 1,0 или 0,5 мг/мл имеет место увеличение прогрессивной подвижности сперматозоидов. Ефремов Е.А. и соавт. указывают, что экспозиция образцов спермы с тадалафилом в концентрации 100 нг/мл оказывает подавляющее воздействие на подвижность сперматозоидов. В то же время авторы справедливо замечают, что существуют сложности в оценке взаимосвязи дозы ингибитора ФДЭ-5, его концентрации в плазме крови, секрете простаты и паренхиме яичек, а также имеются затруднения в оценке концентраций ингибитора ФДЭ-5 в эксперименте, относительно возможной концентрации в паренхиме гонад и предстательной железы.

Цель исследования - изучение динамики оплодотворяющей способности спермы у пациентов с хроническим бактериальным простатитом, получающим терапию одним из распространенных ингибиторов ФДЭ-5 - тадалафилом.

Материал и методы исследования

В исследование было включено 22 больных с ХБП, осложненным ЭД. В соответствии с рекомендациями NIH (1995) диагноз ХБП ставился на основании наличия соответствующих клинических симптомов, наличия повышенного количества лейкоцитов и бактерий в секрете простаты и эякуляте.

Средний возраст больных составил 31,3 ± 4,6 лет. Все пациенты получали стандартную консервативную терапию, включающую применение антибиотиков, а-адреноблокаторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, биорегуляторных пептидов, иммуномодуляторов. После окончания курса лечения все пациенты в течение 30 суток получали тадалафил (5 мг/сут).

Для оценки тяжести клинической симптоматики использовали шкалу симптомов хронического простатита NIH CPSI. Оценку эректильной функции проводили с помощью расчета международного индекса эректильной функции (МИЭФ). Критерием включения пациента в исследуемую группу была сумма баллов, набранная при ответе на вопросы, включенные в домен «эректильная функция», не превышающая 26, и возраст не более 37 лет. Для подтверждения наличия хронического бактериального простатита выполняли микроскопическое исследование секрета предстательной железы и бактериологическое исследование эякулята.

Для оценки состояния фертильности сперму получали путём мастурбации, период полового воздержания составил от 3 до 5 суток. Исследование эякулята проводилось двукратно - до стандартной консервативной терапии и после окончания 30-дневного курса тадалафила. Оценивались такие параметры, как pH, объем, вязкость эякулята. Мазки эякулята окрашивали по методике Романовского. Спермограмму оценивали ручным методом при увеличении ×1000. Агглютинация, концентрация, подвижность (прогрессивное движение - PR, непрогрессивное движение - NP, неподвижные формы - IM), морфология сперматозоидов оценивались в соответствии с рекомендациями ВОЗ в 5-м издании («WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen», 2010).

Полученные данные были обработаны с использованием методов вариационной статистики. Все данные представлены в виде M ± m. Оценка достоверности различий осуществлялась по критерию Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

До начала консервативной терапии индекс симптомов по шкале NIH-CPSI составил 22,7 ± 1,4 баллов. При микроскопии секрета простаты увеличение количества лейкоцитов в секрете простаты было отмечено у всех пациентов и в среднем составило 25,2 ± 4,1 в поле зрения микроскопа. При анализе результатов анкетирования с помощью МИЭФ проводилась интерпретация сексуальной функции по следующим доменам: эректильная функция, удовлетворенность половым актом, оргазмическая функция, либидо, общая удовлетворенность. До начала консервативной терапии были получены следующие данные: средний балл эректильной функции составил 23,0 ± 0,4, средний балл удовлетворенности половым актом - 10,8 ± 0,4, оргазмическая функция была оценена в 8,4 ± 0,2 баллов, либидо - 8,6 ± 0,2, общая удовлетворенность - 6,7 ± 0,4. При исследовании эякулята были получены следующие результаты: объем эякулята составил 3,42 ± 0,47 мл, рН 7,15 ± 0,22, вязкость 2,41 ± 0,19 см, средняя концентрация сперматозоидов в эякуляте составила 58,87 ± 7,21 млн/мл. Подвижность сперматозоидов имела следующие показатели: PR 42,35 ± 2,56 %, NP 14,18 ± 2,34 %, IM 42,12 ± 3,08 %. Показатель агглютинации сперматозоидов составил 1,4 ± 0,2 балла. Показатель MAR-теста составил 13,6 ± 2,1 %.

После окончания двухэтапного курса лечения, включающего стандартную консервативную терапию и прием тадалафила в течение 30 суток, индекс симптомов по шкале NIH-CPSI составил 11,6 ± 0,3 (p < 0,001). При микроскопии секрета простаты увеличение количества лейкоцитов больше 10 клеток в поле зрения микроскопа сохранялось только у 4 пациентов и в среднем составило 12,2 ± 0,4 (p < 0,005). При интерпретации результатов анкетирования с помощью МИЭФ было установлено, что эректильная функция оценена пациентами в 25,9 ± 0,5 баллов (p < 0,001), удовлетворенность половым актом - 12,9 ± 0,4 (p < 0,001), оргазмическая функция - 9,7 ± 0,5 (p < 0,05), либидо 8,4 ± 0,2, общая удовлетворенность 9,2 ± 0,4 (p < 0,01), что указывает на достоверное улучшение сексуальной фукции на фоне проведенной комплексной терапии. При исследовании эякулята были получены следующие результаты: объем эякулята составил 2,74 ± 0,23 мл, рН 7,18 ± 0,20, вязкость 2,21 ± 0,11 см, средняя концентрация сперматозоидов в эякуляте составила 63,22 ± 6,68 млн/мл. Подвижность сперматозоидов имела следующие показатели: PR 41,35 ± 2,12 %, NP 13,27 ± 2,44 %, IM 46,05 ± 3,19 %. Показатель агглютинации сперматозоидов составил 0,9 ± 0,1 (p < 0,05) балла. Показатель MAR-теста составил 9,7 ± 0,8 %.

Выводы

1. Сочетанное последовательное использование стандартной терапии хронического бактериального простатита и ингибиторов ФДЭ-5 позволяет добиться не только снижения активности воспалительного процесса, но и нивелирования клинической симптоматики и сексуальной дисфункции.
2. Применение ингибиторов ФДЭ-5 у молодых пациентов с хроническим бактериальным простатитом, осложненным эректильной дисфункцией, позволяет добиться не только улучшения качества эрекции, но и других параметров, характеризующих сексуальную функцию мужчины.
3. Применение тадалафила в дозировке 5 мг/сут в течение 30 суток не оказывает негативного влияния на сперматогенез.

Рецензенты:

Мидленко В.И., д.м.н., профессор, директор Института медицины, экологии и физической культуры, УлГУ, г. Ульяновск;

Чарышкин А.Л., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской хирургии, УлГУ, г. Ульяновск.

Работа поступила в редакцию 18.04.2014.

Библиографическая ссылка

Белый Л.Е., Коньшин И.И. ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БАКТЕРИАЛЬНОМ ПРОСТАТИТЕ: СПЕРМАТОГЕНЕЗ И ЭРЕКТИЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 7-1. – С. 13-16;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=34381 (дата обращения: 19.04.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания» Значительную роль в развитии эректильного ответа играет активность фосфодиэстераз (ФДЭ) – ферментов, метаболизирующих цГМФ, т.к. дефицит этого циклического нуклеотида является одним из существенных факторов возникновения ЭД. Из существующих 11 изоформ ФДЭ наибольшей активностью обладает ФДЭ-5, хотя определенные роли отводятся и ФДЭ второго и третьего типов. Значительное влияние ФДЭ-5 на развитие эрекции объясняется локализацией фермента в гладкомышечных элементах сосудов и синусов кавернозной ткани. Таким образом, устранение локального дефицита цГМФ в кавернозном теле путем специфического ингибирования ФДЭ-5 является важнейшим аспектом терапии ЭД.
Ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа (ФДЭ-5) нашли свое применение в лечении эректильной дисфункции (ЭД), тем самым предоставив качественно новые возможности сексуальной адаптации пациентов с различными формами ЭД. Разработка ЛС нового поколения – ингибиторов ФДЭ-5 привела не только к значительному улучшению качества коррекции эректильных расстройств, но и изменила социальный профиль пациентов, повысив их обращаемость за специализированной помощью.
В настоящее время для лечения ЭД в клинической практике применяются такие препараты, как силденафил , варденафил и тадалафил .

• Ингибиторы ФДЭ-5 быстро всасываются в ЖКТ. Концентрация силденафила в плазме при приеме внутрь натощак достигает пика в течение 30-120 мин (в среднем – 60 мин). При приеме внутрь в сочетании с жирной пищей скорость его всасывания снижается: время достижения C max увеличивается на 60 мин. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависит от приема пищи.
  Средний объем распределения ЛС этой группы составляет 105 л (силденафил) и 63 л (тадалафил), что указывает на их выраженное распределение в тканях организма. При применении ЛС этой группы в терапевтической концентрации 94-96% их связывается с белками плазмы крови.
  Концентрация ЛС, необходимая для 50% ингибирования ФДЭ-5 (IC 50), составляет 3,5-8,5 нмоль для силденафила, 0,7 - для варденафила и 0,94 – 1,05 – для тадалафила.
  Отличия фармакокинетики ингибиторов ФДЭ-5 в основном касаются периода эффективного действия ЛС и T 1/2 .
  Таким образом, силденафил и варденафил можно назвать ингибиторами ФДЭ-5 короткого действия, в то время как тадалафил является ЛС пролонгированного действия. Значительно больший T 1/2 у тадалафила позволяет использовать ЛС реже.
  Метаболизм ЛС главным образом происходит в печени – в основном под воздействием цитохрома P450 (CYP3A4). Основной циркулирующий в плазме М-десметиловый метаболит силденафила обладает сопоставимой с самим ЛС ингибирующей активностью на ФДЭ. Селективность активного метаболита силденафила в отношении ингибирования ФДЭ-5 составляет примерно 50% активности исходного ЛС. Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от концентрации силденафила. Циркулирующий метаболит тадалафила в 13000 менее активен в отношении ФДЭ-5, чем само ЛС. Особенностью фармакокинетики тадалафила является то, что его метаболизм не сопровождается изменением активности микросомальных изоферментов печени CYP3A4, а также CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 и CYP2C9.
  ЛС выводятся из организма преимущественно в виде метаболитов, в основном через кишечник.
  У пожилых пациентов элиминация тадалафила происходит на 25%, а силденафила на 40% медленнее, чем у молодых пациентов, что связано с возрастным снижением клиренса. В то же время возраст не оказывает влияния на частоту побочных эффектов.
  В случае легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина соответственно 50-80 и 30-49 мл/мин) фармакокинетика не изменяется. В случае тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается. Кинетический профиль тадалафила у данной категории пациентов не изучался.
  У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация ЛС в плазме крови увеличивается.

  Фармакокинетические параметры силденафила и тадалафила
  

  ЛС	Начало действия, ч	Период полувыведения, ч	Продолжительность действия, ч	Путь элиминации
  Варденафил	1	4-5	4	Печеночный
  Силденафил	1	3-5	4-6	Печеночный
  Тадалафил	2	17,5	24-36	Печеночный

За последние 20 лет достигнут значительный прогресс в понимании физиологии эрекции, полового члена , что привело к величайшим достижениям в фармакологическом лечении ЭД путем применения препаратов - ингибиторов ФДЭ-5 .

Силденафил

Первым среди них стал силденафил цитрат (Виагра), открывший новую эру в лечении ЭД - эру эффективного перорального лечения. Виагра отвечает основным требованиям, предъявляемым к терапии ЭД: эффективность до 85%, надежность, простота применения, неинвазивность, малое число побочных эффектов. Более того, Виагра привела к. новому качественному скачку в отношении больных к лечению ЭД, возросла активность в стремлении лечить данный недуг.

В то же время, небольшой период полувыведения, а также зависимость препарата от приема пищи приводит к необходимости заранее запланированного полового акта, потере романтичности и спонтанности сексуальной активности, ограничению во времени и частоте сексуальных попыток. Кроме этого, несмотря на высокую эффективность силденафила (58-85%), остается небольшая доля больных (15-42%), у которых терапия этим препаратом малорезультативна или неэффективна .

Все перечисленное диктовало необходимость продолжения поиска более совершенных лекарственных препаратов, что привело к созданию новых ингибиторов ФДЭ-5.

В 2002-2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ингибиторов ФДЭ-5 - тадалафил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафил (Левитра, Bayer) . Особенности их фармакодинамики и избирательного воздействия на различные типы ФДЭ были призваны нивелировать те негативные моменты, которые ограничивали применение силденафила.

Тадалафил

Так тадалафил обладает рядом уникальных свойств. Одним из основных преимуществ тадалафила является длительный период полувыведения (17,5 ч) и, соответственно его пролонгированное действие (36 ч и более). В свою очередь на больного не оказывается временное давление, что приводит к выбору удобного режима половой активности, а самое важное пациент освобождается от психологической зависимости от приема препарата. Кроме того, действие тадалафила не зависит ни от приема пищи, ни от алкоголя .

В настоящее время описано 11 типов изоферментов ФДЭ, которые, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов.

Варденафил

Новый представитель ингибиторов ФДЭ-5 - препарат варденафил высокоэффективный и наиболее сильный ингибитор ФДЭ-5 для лечения ЭД. При сравнении фармакодинамических параметров оказалось, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ-5 обладает варденафил. Варденафил также меньше чем силденафил и тадалафил влияет на ФДЭ-6, изофермент, содержащийся в сетчатке глаза, при блокировании которого возникают" нарушения цветоощущения, и на ФДЭ-11, содержащуюся в яичках .

Очевидно, что высокая активность варденафила в отношении именно изофермента ФДЭ-5 определяет основной фармакологический эффект данного препарата - расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как его слабая активность в отношении других изоферментов - ФДЭ-1 - ФДЭ-4 и ФДЭ-6 -ФДЭ-11 типов - будет определять низкий спектр выраженности побочных действий, а также лучшую его переносимость.

Особенности различных ингибиторов ФДЭ-5

Фармакокинетические особенности различных ингибиторов ФДЭ-5 имеют важное клиническое значение. Распределение этих препаратов в организме может быть оценено на основании нескольких параметров, показанных в табл. 1.

Таблица 1.

Фармакокинетические параметры различных ингибиторов ФДЭ-5.

Параметр	Силденафил , 100 мг (натощак)	Тадалафил , 20 мг (натощак)	Варденафил , 20 мг (натощак)
Стах, нг/мл
Связь с белками плазмы, %
Биодоступность, %

Важной характеристикой любого фармакологического препарата являются его побочные эффекты. К числу наиболее частых побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 относятся головная боль, покраснение лица, головокружение, диспепсические расстройства, заложенность носа и нарушения зрения (табл. 2).

Таблица 2.

Основные побочные эффекты ингибиторов ФДЭ-5

Частота развития	Препарат
	варденафил	силденафил	тадалафил
Очень часто (более 10%)	Головная боль, приливы	Головная боль, диспепсия	Головная боль, приливы
Часто (1-10%)	Диспепсия, головокружение, тошнота, ринит	Головокружение приливы, боль в спине, миалгия	Диспепсия, головокружение, нарушение зрения
Редко (менее 1%)	Гипертензия, фотосенсибилизация нарушение зрения, гипотензия, обморок	Слезотечение, боль в глазах, гиперемия, конъюнктивы	Мышечная боль

Необходимо отметить, что у силденафила данные побочные эффекты выражены сильнее , чем у остальных препаратов данной группы .

Нежелательные явления ингибиторов всех ФДЭ-5, как правило, непродолжительные и имеют тенденцию к спонтанной регрессии, их продолжительность, как правило, меньше, чем длительность терапевтического действия препаратов вследствие более низкой концентрации ФДЭ-5 в некавернозной ткани и быстрой адаптации организма к второстепенному эффекту. Однако в крайне редких случаях у некоторых пациентов продолжительность побочных эффектов может совпадать с продолжительностью терапевтического эффекта.

Как известно, механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 связан с ограничением распада циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что способствует расслаблению гладкомышечной ткани кавернозных тел полового члена и развитию эрекции. Поскольку синтез цГМФ осуществляется в результате воздействия NO, выделяемого эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями, применение ингибиторов ФДЭ-5 усиливает эффект NO. Таким образом, при исследовании эндотелиальной функции во время действия ингибитора ФДЭ-5 можно оценить его влияние на эффекты выделяемого эндотелием N0 в отношении гладкомышечных клеток, который играет ключевую роль в развитии и поддержании эрекции полового члена.

В многочисленных клинических исследованиях ингибиторы ФДЭ-5 продемонстрировали хорошую эффективность и безопасность, выявившиеся в их широком использовании в качестве первой линии терапии для мужчин с ЭД .

Интересны первые результаты сравнительных исследований различных ингибиторов ФДЭ-5 с оценкой предпочтений пациентов. В исследовании Sommer F. (2004) пациенты, ранее не получавшие лечение ингибиторами ФДЭ-5, после 4-недельного периода отмывки случайным образом распределялись в одну из групп: силденафил 50 или 100 мг, варденафил 10 или 20 мг, тадалафил 10 или 20 мг, плацебо. После 6 недель терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим лечения в соответствии с протоколом исследования (перекрестный дизайн). Для оценки эффективности была использована шкала МИЭФ . Установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако достоверных различий между ними найдено не было. В то же время анализ предпочтений пациентов показал, что при сравнении препаратов в максимальных дозах 18 % исследуемых предпочли силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40 % - тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43 % - варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно 34 % пациентов предпочли силденафил в дозе 50 мг (группа 4), 19 % - тадалафил в дозе 10 мг (группа 5) и 47 % - варденафил в дозе 10 мг (группа 6) .

По данным независимого исследования, проведенного H.Porst и соавт., в котором приняли участие 150 пациентов с ЭД, в том числе 24 (15%) ранее не получавших лечение и 126 (85%) постоянно принимавших силденафил. Всем пациентам рекомендовали последовательный прием как минимум 6 таблеток каждого ингибитора ФДЭ-5 (силденафила, тадалафила или варденафила), В конце исследования для продолжения терапии силденафил предпочли 13% пациентов, варденафил - 30%, тадалафил - 45% (в подавляющем большинстве случаев ввиду его продолжительного действия) .

В двойном слепом исследовании P.Govier и соавт. оценивали предпочтения пациентов, ранее не получавших терапию. Силденафил и тадалафил назначали последовательно на 4 нед. В конце исследования 66% пациентов для продолжения лечения предпочли тадалафил и 34% - силденафил .

В исследовании Claes Н. и соавт. принимали участие 91 пациент с ЭД, ранее регулярно принимавшие силденафила цитрат - каждый из них, по меньшей мере, 4 раза принимал тадалафил или варденафил. Эффективность всех трех препаратов оказалась сравнимой; 19 пациентов предпочли перейти-на прием новых лекарственных средств (тадалафила или варденафила), в основном, по причине лучшей переносимости .

Предпочтения у пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФДЭ-5, исследовали Eardley I. с соавт. в двойном-слепом исследовании,. Силденафил и тадалафил назначались последовательно в течение 4 недель. В конце исследования 71% пациентов для продолжения лечения предпочли тадалафил и 29% - силденафил .

Возможность ингибиторов ФДЭ-5 влиять на эндотелий сосудов показана в ряде экспериментальных и плацебо-контролируемых исследований .

С этой точки зрения наиболее хорошо изученным препаратом является силденафил, что связано с его более длительной доступностью для клинического применения. Использование силденафила в дозах от 25 до 100 мг сопровождалось улучшением" системной эндотелиальной функции у пациентов с сердечной недостаточностью, СД, ИБС и курящих .

В свою очередь Desouza С и соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, в котором участвовали 14" мужчин с СД 2 типа и ЭД . Оценивалось влияние острого и двухнедельного лечения силденафилом в малых дозах (25 мг) на эндотелиальную функцию. Было показано, что по сравнению с плацебо силденафил улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию на 5-7%.

Позднее Gori Т. И соавт. уточнили механизм улучшения функции эндотелия. Они провели двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное исследование, в котором приняли участие 10 здоровых добровольцев (возраст от 25-45 лет), получающих силденафил 50 мг или плацебо . Силденафил (через 2 часа после приема) улучшал функцию эндотелия по сравнению с плацебо. В отдельном протоколе такой протективный эффект блокировался предварительным введением сульфонилмочевины глибенкламида (глибурид, 5 мл), который блокировал активность калиевых каналов (n=7; до теста: 10.3±1.5%; после: 1.3±1.4%, Р<0.05). Таким образом, авторы предположили,что силденафил уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции за счет открытия калиевых каналов .

Силденафил также способен устранять вызванное курением кратковременное ухудшение эндотелиальной функции . При исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью силденафил, помимо коррекции эндотелиальной дисфункции плечевых и коронарных артерий, также приводил к улучшению лёгочной гемодинамики и оказывал умеренное антиаггрегантное действие .

Благоприятное влияние другого ингибитора ФДЭ-5, варденафила, на гемодинамику половых органов, было отмечено в работе отечественных авторов. Аляев Ю.Г. и соавт. с помощью доплерографии подтвердили усиление кровотока в сосудах половых органов (яички, предстательная железа, половой член) как после однократного, так и курсового приёма варденафила . Те же авторы пришли к выводу, что длительный приём варденафила приводит к снижению частоты развития ЭД после трансуретральной резекции простаты, и сопровождается улучшением гемодинамики в сосудах полового члена .

По результатам ранее проведенного в нашей клинике исследования были получены данные, подтверждающие улучшение эндотелиальной функции кавернозных и плечевых артерий после однократного приема варденафила. Наиболее выраженным действие варденафила на кавернозные и плечевые артерии оказалось у больных артериогенной ЭД, у которых исходно имело место значительное снижение системной эндотелиальной функции .

Практический интерес также представляет экспериментальное исследование на крысах Teixeira и соав., показавших, что чувствительность к эндотелию больше всего у варденафила (250 раз), силденафила (45 раз), тадалафила (21 раз) .

В то же время, Dishy и соавт. в 2001г. описаны противоречивые данные об эффективности влияние перорального приёма силденафила на эндотелиальную функцию плечевых артерий у здоровых мужчин, не было выявлено достоверных различий при сравнении показателей, полученных до и после приёма препарата .

Все теми же ученными уже в 2004г., в проведённых исследованиях, в которых изучались влияние перорального приёма силденафила на эндотелиальную функцию плечевых артерий у здоровых мужчин и у курильщиков, не было выявлено достоверных различий при сравнении показателей, полученных до и после приёма препарата .

Вместе с тем и британские ученые в ходе пилотного перекрестного исследования, в котором участвовали 16 пациентов-мужчин с ИБС и 8 здоровых мужчин в качестве контроля, усомнились в возможностях силденафила полностью изменить системную сосудистую дисфункцию. По их данным, силденафил увеличивал эндотелий-независимую вазодилатацию в ответ на интрабронхиальное введение нитропруссида натрия, но никак не влиял на эндотелий-зависимую вазодилатацию при приеме ацетилхолина или верапамила.

Данные выводы ставят под сомнение результаты предыдущих работ об успешном применении ингибиторов ФДЭ-5 в коррекции эндотелиальной дисфункции .

Таким образом, все три ингибитора ФДЭ-5 являются высокоэффективными и безопасными средствами для лечения эректильной дисфункции .

Тем не менее, они обладают определенными отличиями в эффективности и переносимости, которые могут варьировать достаточно индивидуально у различных пациентов. При отсутствии четких медицинских критериев для выбора препарата, оценить влияние того или иного фактора на предпочтения конкретного пациента представляется достаточно сложным. Представляют интерес первые результаты сравнительных исследований различных ингибиторов ФДЭ-5 с оценкой предпочтений пациентов.

Гасанов Р.В. Влияние регуляторного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на эректильную и эндотелиальную функции у больных с артериогенной эректильной дисфункцией

В.В. Рафальский
кафедра клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии

На сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, которое характеризуется неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности. По данным исследования MMAS (Massachusetts Mate Aging Study - Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин), у 52% мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом распространенность этой патологии возрастает и достигает 67% к 70 годам . Данные, полученные в крупном мультицентровом исследовании, включавшем в себя анкетирование 16370 мужчин из 29 стран мира (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), свидетельствуют, что среди мужчин старше 40 лет (средний возраст анкетируемых 55 лет) ЭД встречается в среднем с частотой 10%, с колебаниями 8-22% в зависимости от региона.

Несмотря на то, что к концу 90-х годов прошлого столетия было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. препарата силденафил (Виагра, Пфайзер), первого представителя нового класса лекарственных средств - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стало во многом революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других представителей ИФДЭ5, связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокая эффективность, достигающая 80-90%, хорошая переносимость, «физиологичность» действия, удобство применения, относительно невысокая цена и др. В 2002-03 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 - тадалафил (Сиалис, Эли Лилли) и варденафил (Левитра, Байер). С этого момента перед врачами и пациентами встает вопрос о выборе оптимального препарата для терапии ЭД. В первую очередь проблема выбора обусловлена тем, что все три представителя этой группы лекарственных средств имеют одинаковый механизм действия и практически одинаковую стоимость. Кроме того, в настоящее время не было проведено клинических исследований, которые бы выявили значительные различия в эффективности или безопасности этих препаратов .

Традиционно при выборе того или иного лекарственного средства принято ориентироваться на следующие характеристики: фармакодинамика, фармакокинетика, лекарственные взаимодействия, клиническая эффективность, безопасность, комплаентность, стоимость, лекарственная форма (Таблица 1).

Таблица 1.

Параметр	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Клиническая эффективность	Не установлено достоверных различий в сравнительных клинических исследованиях
Стоимость (эквивалентных доз)	100,2%	129%	100%
Безопасность	Нарушение цветового зрения	Миалгии	Нет типичных нежелательных реакций
Фармакодинамика (активность в отношении ФДЭ5 in vitro)	Наименьшая	Выше чем у силденафила, но ниже чем у варденафила	Наибольшая
Фармакокинетика	Взаимодействие с пищей	Длительный период полувыведения	Быстрое достижение пиковой концентрации

Сравнительная характеристика основных параметров ИФДЭ5

В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и метаанализов – основных инструментов доказательной медицины. За относительно небольшой период существования на рынке ИФДЭ5 уже проведено большое количество клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности. Принимая во внимание то, что эффективность силденафила, варденафила и тадалафила по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнения, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и метаанализами рандомизированных конролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила . Однако даже качественные исследования или метаанализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут ответить на вопрос, какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен. Ответ на подобный вопрос могут дать только результаты прямого сравнения этих препаратов (Таблица 2).

Таблица 2.

Автор, год	Сравниваемые препараты	Дизайн исследования	N	Основные результаты
F. Govier, 2003			215	73% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 27% силденафилу (p
A. von Keitz, 2004	Силденафил 50 мг, тадалафил 20 мг	Многоцентровое двойное слепое рандомизированное перекрестное	265	66,3% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 33,7% силденафилу (p
F. Sommer, 2003	Силденафил 50-100 мг, тадалафил 10-20 мг, варданафил 10-20 мг, плацебо	Сравнительное рандомизированное многоцентровое плацебо-контролированное с перекрестным дизайном	448	18% пациентов предпочли силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40% тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43% варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно, 34% пациентов предпочли силденафил 50 мг (группа 4), 19% тадалафил 10 мг (группа 5) и 47% варданафил 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2, 1 и 3, 5 и 6 -статистически достоверные.
H. Porst, 2004 (1)	Силденафил, тадалафил		226	45% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 30% варденафилу, 13% силденафилу, 12% ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился.
H. Porst, 2004 (2)	Силденафил, тадалафил, варденафил	Сравнительное нерандомизированное	149	66% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 21%силденафилу, 13% ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился.
Mulhall & Montorsi. 2006	Силденафил, варденафил	Рандомизированное, с перекрестным дизайном	1057	38,9% пациентов отдали предпочтение варденафилу, 34,5% - силденафилу, 26,6% - не отдали предпочтение ни одному из препаратов

Сравнительные исследования ИФДЭ5

В исследовании F.Sommer, 2003, после 4-недельного периода отмывки, пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, случайным образом распределялись в одну из групп силденафил 50 или 100 мг, варденафил 10 или 20 мг, тадалафил 10 или 20 мг или плацебо. После 6 недель терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим терапии в соответствии с протоколом исследования (перекрестный дизайн исследования). Для оценки эффективности была использована шкала International Index of Erectile Function - Международный индекс эректильной функции (IIEF). Первичным критерием эффективности в исследовании являлся так называемый вопрос 3 шкалы IIEF (способность к вагинальной пенетрации) и вопрос 4 (способность поддержания эрекции). Установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако, достоверных различий между ними найдено не было. В то же время, анализ предпочтений пациентов показал, что 18% исследуемых предпочли силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40% тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43% варденафил в дозе 20 мг (группа 3), при сравнении препаратов в максимальных дозах. Соответственно, 34% пациентов предпочли силденафил в дозе 50 мг (группа 4), 19% тадалафил в дозе 10 мг (группа 5) и 47% варденафил в дозе 10 мг (группа 6). Причем различия между группами 1 и 2, 1 и 3, 5 и 6 – были статистически достоверные.

Исследование F. Govier, 2003 также было посвящено изучению предпочтений пациентов к терапии, в нем сравнивали силденафил в дозе 50 мг и тадалафил в дозе 20 мг. Исследование было проведено как многоцентровое двойное слепое рандомизированное с перекрестным дизайном. В исследование было включено 215 пациентов, каждый из которых в течение 4 недель принимал силденафил или тадалафил, с последующим переводом на 4 недельную терапии другим препаратом. Оказалось, что 73% пациентов отдали предпочтение тадалафилу, а 27% силденафилу (p
Кроме перечисленных выше исследований для сравнительной оценки ИФДЭ5 можно использовать результаты исследований, в которых один из препаратов назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. Например, представляют интерес данные, полученные в ходе исследования PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders). В ходе данного многоцентрового двойного слепого исследования, 463 мужчин с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившиеся силденафилом, принимали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 недель. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг, либо титровать ее до 5 мг или 20 мг. Через 12 недель лечения прием варденафила приводил к статистически достоверным улучшением ключевых показателей эректильной функции, в частности 4-кратному увеличению частоты успешных половых актов по сравнению с исходной.

Подобное открытое рандомизированное многоцентровое исследование с перекрестным дизайном выполнено для оценки эффективности тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силденафилом . Установлено, что пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5%) чем силденафил (9,5%).

Частота и спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР) является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5 являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты. В настоящее время невозможно провести статистическое сравнение частоты развития НЛР при использовании тех или иных представителей ИФДЭ5. Отличия, которые можно увидеть при объединении данных нескольких исследований, носят, прежде всего, качественный, а не количественный характер.

Таким образом, результаты существующих на сегодняшний день клинических исследований сравнивающих различные препараты группы ИФДЭ5, не позволяют выявить явных преимуществ по эффективности и безопасности. С другой стороны, подобные исследования демонстрируют более высокую комплаентность (приверженность к лечению) пациентов по отношению к новым ИФДЭ5 – варденафилу и тадалафилу по сравнению с силденафилом. Также выявлено, что при использовании ИФДЭ5 в средних терапевтических дозировках (50, 10 и 10 мг, соответственно для силденафила, варденафила и тадалафила), пациенты достоверно чаще отдают предпочтение варденафилу.

Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика ИФДЭ5

В связи с тем, что в клинических исследованиях не было выявлено убедительных данных о преимуществе того или иного препарата, особенности фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием при выборе терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 – обратимое ингибирование фермента ФДЭ5 человека. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем сильнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с помощью величины IC 50 – концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50% активности ФДЭ5. Соответственно, чем меньше IC 50 , тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.

Таблица 3.

	IC 50 , nM/л			Относительная активность (по отношению к силденафилу)
Исследование	Силденафил	Тадалафил	Варденафил	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
M. Blount, 2004	3,7	1,8	0,09	1	2,06	41
E. Gbekor, 2002	9,5	6,7	0,14	1	1,4	67,9
I. Saenz de Tejada	6,6	-	0,7	1	-	9,4

Сравнительная активность ингибиторов ФДЭ5 in vitro

При сравнении фармакодинамических параметров оказалось, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ5 обладает варденафил. Как было показано в исследованиях in vitro, варденафил в отношении влияния на ФДЭ5 активнее силденафила в 9,4-67,9 раз (Таблица 3).

При сравнении фармакодинамических особенностей существующих ИФДЭ5 крайне важно учитывать не только активность того или иного препарата на ФДЭ5, но и их селективность в отношении других изоферментов ФДЭ. Фосфодиэстеразы относятся к суперсемейству металлофосфогидролаз которые специфически расщепляют остаток 3’,5’-циклического фосфата цАМФ и(или) цГМФ и переводят его в соответствующий 5’-нуклеотид. ФДЭ играют важную роль в регуляции внутриклеточного соотношения цАМФ и(или) цГМФ. В настоящее время описано 11 типов изоферментов ФДЭ, которые, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов (Таблица 5).

Таблица 4.

Изофермент ФДЭ (субстрат)	Тканевое распределение	Функциональная роль субстрата
ФДЭ 1 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, миоциты сердца, сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры, печень	Расслабление мышц, вкусовые ощущения, обоняние
ФДЭ 2 (цАМФ, цГМФ)	Кора надпочечников, пещеристые тела, миоциты сердца, внутренних органов, скелетной мускулатуры, головной мозг	Обоняние, продукция гормонов коры надпочечников
ФДЭ 3 (цАМФ, цГМФ)	Пещеристые тела, миоциты сердца, внутренних органов, тромбоциты, печень, жировая ткань, почки	Сокращение кардиомиоцитов, секреция инсулина, регуляция жирового обмена, агрегация тромбоцитов
ФДЭ 4 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, яички, щитовидная железа, легкие, тучные клетки, миоциты сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры	Воспаление, гладкомышечный тонус, развитие депрессии, секреция гормонов щитовидной железы, репродуктивная функция
ФДЭ 5 (цГМФ)	Пещеристые тела, миоциты сосудов, внутренних органов, тромбоциты	Эрекция, гладкомышечный тонус, агрегация тромбоцитов
ФДЭ 6 (цГМФ)	Сетчатка (палочки, колбочки)	Передача сигнала в органе зрения
ФДЭ 7 (цАМФ)	Миоциты сердца, скелетной мускулатуры, лимфоциты	Активация Т-клеток, сокращение скелетных мышц, метаболизм
ФДЭ 8 (цАМФ)	Многие органы и ткани, яичник, тестикулы, толстый кишечник	Активация Т-клеток
ФДЭ 9 (цГМФ)	Многие органы и ткани, селезенка, тонкий кишечник, головной мозг	Неизвестна
ФДЭ 10 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, тестикулы, щитовидная железа	Передача сигнала в допаминэргических волокнах
ФДЭ 11 (цАМФ, цГМФ)	Миоциты сосудов, внутренних органов, сердца, скелетной мускулатуры, пещеристые тела, предстательная железа, тестикулы, печень, почки	Неизвестна

Тканевое и органное распределение фосфодиэстераз и их функции

Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении ФДЭ5 определяет основной фармакологический эффект препарата – расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как активность ИФДЭ5 в отношении других изоферментов - ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11, будет определять спектр и выраженность НЛР, а также переносимость препаратов. Для количественной оценки используют понятие селективности – отношение IC 50 для ФДЭ 1-4, 6-11 к IC 50 для ФДЭ5 (Рисунок 1).

Рисунок 1.

Относительна селективность ФДЭ5 in vitro.
На осях отложены значения Log10 селективности ИФДЭ5. Соответственно, чем дальше от центра графика находится значение селективности, тем меньшее влияние оказывает препарат на другие изоферменты ФДЭ.

В силу высокой селективности и обратимости действия ингибиторов ФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов кроме ФДЭ5. Как видно из рисунка тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем, из-за сходства в строении молекул силденафила и варденафила, имеется сходство и в селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие препараты, блокирует ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ10, ФДЭ11, а тадалафил, в свою очередь, ФДЭ1, ФДЭ 6, ФДЭ 9.

Изучение фармакологии ИФДЭ5 выявило существенные различия в ФК препаратов этой группы. Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации, а соответственно, самый короткий период развития эффекта, отмечался у препарата варденафил - 0,66 час (Таблица 5). При применении данного препарата эрекция наступала уже через 10-15 минут после его применения у 64% мужчин. При применении силденафила число таких пациентов было существенно ниже, и составило 35%. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10-15 минут после приема тадалафила отсутствуют. Препараты с более высокой активностью позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении препарата. Именно этому условию отвечает варданафил, концентрация в плазме крови которого после приема средней дозы препарата в 10 раз ниже, чем у силденафила и тадалафила при одинаковой клинической эффективности.

Таблица 5.

Параметр	Силденафил, 100 мг	Тадалафил, 20 мг	Варденафил, 20 мг
Биодоступность, %	40%	Нет данных	15%
Связывание с белками сыворотки крови, %	96	94	95
t max , час	1.16	2.0	0.75
C max , мг/л	327	378	31.8
t1/2, час	3.82	17.5	4.7
AUC, мг*час/л	1963	8066	96.3
Метаболизм	Печень, CYP3A4 (основной), СYP2С9	Печень, CYP3A4	Печень, CYP3A4 (основной), СYP3A5, CYP2C
Наличие активных метаболитов	20%	Нет	7%
Выведение препарата - кишечник/почки, % от введенной дозы	80/13	61/36	92/5

Сравнительная фармакокинетика ингибиторов ФДЭ5

Самый длительный период достижения пиковой концентрации и самый длительный период полувыведения (T 1/2) характерен для тадалафила (2,0 час и 17,5 час соответственно). Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ5 - длительность его действия составляет 36 часов. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным T 1/2 , в настоящее время, дискутируется. Это связано с тем, что преимущества, связанные с относительно высокой комплаентностью длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции препарата в организме пациента. Существует мнение, что препараты с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано применять лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, необходимая у отдельных категорий пациентов (Таблица 7) или в случае развития лекарственных взаимодействий (Таблица 8), возможна при наличии форм выпуска препарата с различными дозами. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Препарат тадалафил представлен на отечественном рынке одной формой – 20 мг, что существенно ограничивает возможности его применения.

Таблица 6.

	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Нарушение функции печени	25 мг	Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - не более 10 мг 1 раз в сутки; тяжелой степени (класс по Чайлд-Пью С) - использовать не рекомендуется	Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - использовать дозу 5 мг.
Нарушение функции печени	25 мг	При умеренном нарушении (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) - начальная доза 5 мг, возможен прием 10 мг не чаще 1 раз в 48 часов. При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин доза не должна превышать 5 мг.	Не требуется коррекции дозы
Пациенты старше 65 лет	25 мг	5 мг	5 мг
Лекарственные формы, зарегистрированные в России	25, 50, 100 мг	10 мг	5, 10, 20 мг

Модификация дозы препаратов у отдельных категорий пациентов

Важным фактором при выборе препарата является взаимодействие с пищей и лекарственными средствами (Таблица 8). Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, то есть снижает биодоступность препарата на 20-40%. В соответствии с этим положением важными преимуществами варденафила и тадалафила является их низкая зависимость (отсутствие зависимости) от взаимодействия с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57%, то скорость и всасывание достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30%, то, данные показатели не изменяются [Верткин, 2004].

Рисунок 2.

Фармакокинетика ИФД5
Обозначения: Сmax, sil, Cmax, tad, Cmax, var и Tmax, sil, Tmax, tad, Tmax, var – максимальные сывороточные концентрации и время достижения пиковой концентрации силденафила, тадалафила и варденафила, соотвественно.

Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием – усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) оксида азота с последующим расширением сосудов. В связи с этим, силденафил и варденафил противопоказаны пациентам, принимающим нитраты. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с действием некоторых нитратов, и может приводить к снижению давления у здоровых лиц на 10 мм.рт.ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени обладает влиянием на системную гемодинамику . В инструкции к применению препарата тадалафил указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов, пациентам, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48 часовой интервал между последним приемом тадалафила и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей. Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами спустя длительный период после его назначения, существенно ограничивает категорию пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.

При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенциировния антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина. Напротив, не было выявлено влияния на АД одновременного назначения нифедепина и варденафила. При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4 часовой интервал после их приема и приемом силденафила. Согласно инструкции к применению препарата, варденафил нельзя сочетать с а-блокаторами, но, можно применять спустя 6 часов после их приема. За исключением тамсулозина (0,4 мг 1 раз в сутки) одновременное назначение тадалафила и а-блокаторов противопоказано. Одновременное назначение тадалафила и доксазозина приводило к достоверному снижению АД.

Заключение
В настоящее время зарегистрировано 3 препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 – силденафил, тадалафил и варденафил. В сравнительных контролируемых исследования не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. Силденафил, тадалафил и варденафил не имеют существенных различий в стоимости. В то же время, при изучении приверженности пациентов в отношении терапии различными ИФДЭ5, установлено достоверно более высокие предпочтения в отношении варденафила. Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут оказывать существенное влияние на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самое продолжительное действие имеет место у тадалафила. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимость корректировки дозы в силу большого периода полувыведения предполагается при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro обладает препарат варденафил, высокая селективность в отношении изоферментов ФДЭ характерна для новых препаратов варденафила и тадалафила. Одним из возможных подходов к выбору ИФДЭ5 является подбор наиболее оптимально препарата для каждого пациента индивидуально. Так, у молодых пациентов без выраженной сопутствующей патологии, не принимающих других лекарственных средств, препаратом выбора может быть тадалафил. В то же время, при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом, препаратом выбора может являться варденафил.

Перспективным направлением сравнительной оценки отдельных препаратов из группы ИФДЭ5 может быть проведение широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований с использованием критериев оценки эффективности препарата не только врачом, но и пациентом. Многообещающим подходом является проведение непрямого статистического сравнении данных, полученных при выполнении метаанализов, сравнивающих разные ИФДЭ5 с плацебо.