Изменения соединительной ткани при старении коллагенозах. Общие морфологические проявления старения

Монография известного индийского специалиста в области геронтологии, посвященная изменениям, наступающим при старении в структуре и функциях хроматина, активности ферментов, структуре коллагена и его синтезе, деятельности иммунной и эндокринной систем. Рассмотрены также старение клеток и современные теории старения.

Предназначена для биологов, биохимиков, геронтологов, врачей-гериатров.

Книга:

<<< Назад

Вперед >>>

Отдельные цепи коллагена диссоциируют в щелочной или в кислой среде и в растворах мочевины, тиоцианата и гуанидин-гидрохлорида. При нагревании до 40 °C водородные связи между цепями рвутся. Количество коллагена, которое экстрагируется таким способом, велико у развивающихся животных, но быстро уменьшается с возрастом. Когда коллаген экстрагировали нейтральной солью из кожи крыс возрастом от. 1, 5 до 24 мес, было обнаружено, что у более старых животных экстрагируется меньше коллагена . При этом количество экстрагирующихся одиночных?-цепей быстро уменьшалось, а тримеров?-цепей (?-коллаген) - увеличивалось (рис. 4.3 и 4.4; табл. 4.3). Для димеров?-цепей (?-коллаген) изменений не наблюдалось.

Таблица 4.3. Соотношение различных типов коллагена из кожи крыс как функция возраста

Изучены изменения поперечных сшивок коллагена из бычьей кожи по мере развития животных . В коже зародышей много сшивок типа ДДОЛНЛ, которые делают ее плохо растворимой. К рождению доля этих сшивок уменьшается примерно на одну треть. В возрасте 6 мес их практически нет, их заменяют диоксилизинонорлейцин (ДОЛНЛ) и фракция С. До 18 мес количество этих сшивок постепенно увеличивается и составляет около 95 % всех сшивок. В коже человека максимальное количество ДОЛНЛ и фракции С наблюдается в возрасте 17–20 лет.

В период развития коллаген постоянно обновляется. По-видимому, изменение характера поперечных сшивок и их соотношения в течение этого периода обусловлено появлением?-цепей различных типов. Обмен коллагена постепенно замедляется, так как развитие сопровождается уменьшением скорости синтеза и разрушением коллагена. Показано, что потребление в коже крыс аскорбиновой кислоты, которая является кофактором и пролил- и лизилгидроксилазы, велико при рождении и быстро уменьшается по мере развития животных. В возрасте 6 мес потребление аскорбиновой кислоты составляет одну сотую от ее потребления при рождении. Вместе с тем аскорбиновая кислота в течение всей жизни поглощается костями и связками, правда после 12 нед ее поглощение падает. Очевидно, синтез коллагена в коже крыс в возрасте 6–8 нед практически прекращается, тогда как в костях и связках он продолжается всю жизнь. Следовательно, аскорбиновая кислота требуется млекопитающим в течение всей жизни для поддержания нормального состояния костей и связок. Описанные результаты позволяют предположить, что появление в старческом возрасте морщин на коже может быть связано не только с прекращением обмена коллагена в ткани, но также с увеличением числа поперечных сшивок между мономерами коллагена, отложившегося в коже на ранних стадиях развития. Сообщают, что число сшивок в коллагене сухожилия хвоста крысы увеличивается в возрастном интервале 3-100 нед от 1 на 500000 до 1 на 50000, т. е. в 10 раз . Это может изменить не только физические свойства коллагена, но и его способность экстрагироваться солевым раствором .

Другим фактором, влияющим на обмен коллагена в течение жизни животного, является фермент коллагеназа. Этот фермент расщепляет в коллагене связь Gly - Leu . Паратгормон стимулирует синтез коллагеназы и вызывает деминерализацию костей. В матке в период беременности синтез фермента усиливается, тогда как прогестерон ингибирует его синтез . В коже человеческого эмбриона коллагеназы больше, чем у взрослого человека. Если кожу эмбриона и взрослого человека культивировать in vitro, то из первой выделяется в среду значительное количество латентной, неактивной, коллагеназы (зимогена), однако из последней латентная коллагеназа не выделяется . Молекулярная масса латентной коллагеназы из кожи человека - 55000-60000, а активной коллагеназы - 45000-50000 . Если латентный фермент пропустить через колонку с сефадексом G-50, обработанным предварительно NaI, то он активируется. Трипсин удаляет из молекулы фермента пептид с мол. массой 10000 и активирует его. Таким образом, фермент, по-видимому, инактивируется путем связывания с ингибитором, имеющим мол. массу 10000. Комплекс фермент - ингибитор (латентная коллагеназа) активируется тиолблокирующими агентами, например 4-аминофенилмеркуриацетатом . Природу ингибитора еще предстоит установить, однако ясно, что активность коллагеназы может быть еще одним контрольным пунктом обмена коллагена и изменения его структуры при старении.

Согласно одной из теорий старения, основанной на образовании поперечных сшивок , увеличение числа таких сшивок в коллагене и других внеклеточных макромолекулах вызывает изменение физических и химических свойств соединительных тканей. Свидетельством в пользу этой теории служит то, что экстрагируемость коллагена из кожи и его расщепление коллагеназой с возрастом уменьшаются, а его термостабильность и сила сокращения при этом увеличиваются. Даже если увеличение числа сшивок и вызывает эти изменения и оказывает влияние на функционирование соединительных тканей при старении животного, старение других тканей, не имеющих большого количества внеклеточного матрикса и коллагена, должно иметь другие причины. Кроме того, образование поперечных сшивок происходит после модификации, осуществляемой с помощью лизилоксидазы. Изменение содержания этого фермента в соединительных тканях с возрастом также может быть причиной увеличения числа сшивок.

В ряде работ сообщается, что количество поперечных сшивок в коллагене при старении растет. Однако более поздние исследования не подтверждают это заключение. Когда измеряли число сшивок в сухожилии коров 3- и 12-летнего возраста после расщепления коллагена цианогенбромидом, никакой разницы в количестве ковалентных сшивок не обнаружили . При определении числа сшивок, образованных пиридинолином в коллагене реберных связок и ахиллесова сухожилия крыс и человека , было показано, что у человека после 30 лет оно уменьшается, а у крыс после наступления зрелости растет. Основные типы сшивок - оксилизинонорлейцин (ОЛНЛ) и диоксилизинонорлейцин (ДОЛНЛ) с возрастом не меняются , т. е. образование поперечных сшивок в коллагене не является, по-видимому, первичной причиной старения . Было высказано предположение, что уменьшение растворимости коллагена с возрастом может определяться стабилизацией лабильных сшивок. Для того чтобы установить, меняется ли количество поперечных сшивок с возрастом, необходимы дальнейшие исследования.

Особый интерес в связи с этим представляют три типа реакций. Первый - это реакции моносахаридов, глюкозы и галактозы, с альдегидами, образовавшимися из лизиновых и оксилизиновых остатков. В коже быка интенсивность этих реакций с возрастом увеличивается. Поскольку упомянутые здесь гексозильные соединения не могут образовывать связи с другими?-цепями, в результате этих реакций уменьшается число потенциальных мест для образования сшивок. Роль происходящих изменений неясна, но, возможно, они ответственны за повышенную хрупкость кожи и костей в старческом возрасте.

Второй тип реакций - взаимодействие аллизина с оксилизином с образованием альдимина или взаимодействие оксиаллизина с оксилизином либо с лизином с образованием кетоаминов, более стабильных, чем альдимины. Доля таких поперечных сшивок в сухожилиях человека, быка и крысы в период их роста увеличивается, но затем уменьшается. Эти изменения могут регулироваться уровнем лизилгидроксилазы, который в свою очередь зависит от других факторов.

Третий тип реакций - определение сшивок путем восстановления 3 Н-боргидридом. С возрастом количество включающегося трития уменьшается. Возможно, причиной этому служит уменьшение доли таких сшивок. Вместе с тем причиной уменьшения включения трития может быть то, что эти сшивки в старческом возрасте становятся более стабильными и поэтому не восстанавливаются.

В ранний период развития в тканях меняются не только число и стабильность поперечных сшивок, но также и типы коллагена. Как было показано ранее , в коже и, возможно, в других тканях изменяется соотношение коллагена типа I и III. Обычно в культуре in vitro хондроциты синтезируют коллаген типа II, но если их обработать бромдезоксиуридином, аналогом тимидина, то они синтезируют тип I и другой тип коллагена, которого в тканях в норме нет . Коллаген типа I синтезируют также старые хондроциты. Если в связках обычно синтезируется коллаген типа II, то в связках суставов при остеоартрите появляется коллаген типа I . Было бы существенно выяснить, по этой ли причине происходит уменьшение в старческом возрасте коллагенового матрикса при остеопорозе. Может ли произойти замена синтеза остеобластами коллагена типа I на синтез коллагена какого-либо другого типа? При врожденной болезни - osteogenesis imperfecta - при которой кости становятся очень хрупкими, фибробласты кожи в культуре синтезируют в большом количестве коллаген типа III. Некоторые связанные с коллагеном заболевания возникают из-за уменьшения уровня специфических ферментов, необходимых для его синтеза . Происходит ли при этом сдвиг в синтезе или ингибирование синтеза коллагена типа I, неизвестно. Любое из этих изменений может повлиять на способность матрикса содействовать кристаллизации апатита, в результате чего кость может стать более хрупкой, так как известно, что все типы коллагена, кроме типа I, образуют аморфные волокна.

Структурные изменения коллагена при старении могут быть обусловлены несколькими факторами. Один из них, возможно, изменение в синтезе различных?-цепей, кодируемых разными генами. В таком случае интересно выяснить, что является причиной включения гена?-цепей одного типа и "выключения" гена?-цепей другого типа? Вместе с тем с возрастом может меняться активность пролил- и лизилгидроксилазы, лизилоксидазы и гликозилтрансфераз, влияющих на образование поперечных сшивок, и это также может отражаться на возрастных структурных изменениях. Хорошо известно, что уровень этих ферментов с возрастом меняется. Тогда что определяет уровень их синтеза? Одним из определяющих факторов может быть обмен коллагена, который зависит от активности коллагеназы. Коллагеназа, когда в ней нет необходимости, существует в неактивной форме. Синтез этого фермента, а также синтез его ингибитора и активация неактивной коллагеназы могут определяться различными факторами, уровень которых в свою очередь может меняться с возрастом.

Таким образом, можно предположить, что структурные изменения коллагена, зависящие от возраста, происходят из-за изменения уровня некоторых ферментов и, следовательно, являются вторичными причинами старения. Какое-либо повреждение первичных центров, т. е. генома, в результате которого может измениться синтез ферментов, принимающих участие в синтезе?-цепей, их деградации и модификации, может привести к нарушению структуры коллагена, а следовательно, и его функции. Отсюда вытекает необходимость изучения изменения в регуляции синтеза этих ферментов и разных типов?-цепей на уровне генома; только тогда можно разобраться в молекулярных событиях, связанных с изменениями в структуре коллагена как функции возраста. Полиморфизм молекул коллагена и сдвиги в соотношениях типов коллагена в тканях, наблюдающиеся на протяжении жизни, похожи на те явления, которые имеют место для изоферментов лактатдегидрогеназы и аланинаминотрансферазы . Все это может объясняться разной активностью генов, кодирующих свойства?-цепей разных типов. Активность генов может определяться факторами, уровень которых меняется на протяжении жизни. В пользу этой точки зрения свидетельствует тот факт, что синтез коллагена в период постэмбрионального развития свободно живущей нематоды Panagrellus silusiae имеет прерывистый характер, и каждая очередная его вспышка совпадает с увеличением уровня пролилгидроксилазы .

<<< Назад

Вперед >>>

Костная ткань

Биохимические изменения соединительной ткани при старении и некоторых патологических процессах

Общим возрастным изменением, которое свойственно всем видам соединительной ткани, является уменьшение содержания воды и отношения основное вещество/волокна. Показатель этого соотношения уменьшается как за счет нарастания содержания коллагена, так и в результате снижения концентрации гликозаминогликанов. В первую очередь значительно снижается содержание гиалуроновой кислоты. Однако не только уменьшается общее количество кислых гликозаминогликанов, но изменяется и количественное соотношение отдельных гликанов. Одновременно происходит также изменение физико-химических свойств коллагена (увеличение числа и прочности внутри- и межмолекулярных поперечных связей, снижение эластичности и способности к набуханию, развитие резистентности к кол-лагеназе и т.д.), повышается структурная стабильность коллагеновых волокон (прогрессирование процесса «созревания» фибриллярных структур соединительной ткани). Следует помнить, что старение коллагена in vivo неравнозначно износу. Оно является своеобразным итогом протекающих в организме метаболических процессов, влияющих на молекулярную структуру коллагена.

Среди многих поражений соединительной ткани особое место занимают коллагенозы. Для них характерно повреждение всех структурных составных частей соединительной ткани: волокон, клеток и межклеточного основного вещества. К коллагенозам обычно относят ревматизм, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системную склеродермию, дерма-томиозит и узелковый периартериит. Каждое из этих заболеваний имеет своеобразное течение и сугубо индивидуальные проявления. Среди многочисленных теорий развития коллагенозов наибольшее признание получила теория инфекционно-аллергического происхождения.

Наконец, необходимо отметить, что нарушение процесса гидроксили-рования коллагена – один из биохимических дефектов при цинге. Коллаген, синтезированный в отсутствие или при дефиците аскорбиновой кислоты, оказывается недогидроксилированным и, следовательно, имеет пониженную температуру плавления. Такой коллаген не может образовать нормальные по структуре волокна, что и приводит к поражению кожи и ломкости сосудов, столь четко выраженных при цинге.

Костная ткань – особый вид соединительной ткани. Необходимо различать понятия «кость как орган» и «костная ткань».

Кость как орган – это сложное структурное образование, в которое наряду со специфической костной тканью входят надкостница, костный мозг, кровеносные и лимфатические сосуды, нервы и в ряде случаев хрящевая ткань.

Костная ткань является главной составной частью кости. Она образует костные пластинки. В зависимости от плотности и расположения пластинок различают компактное и губчатое костное вещество. В телах длинных (трубчатых) костей в основном содержится компактное костное вещество. В эпифизах длинных костей, а также в коротких и широких костях преобладает губчатое костное вещество.

Клеточными элементами костной ткани являются остеобласты, остео-циты и остеокласты.

Остеобласт – клетка костной ткани, участвующая в образовании межклеточного вещества. Отличительной чертой остеобластов является наличие сильно развитого эндоплазматического ретикулума и мощного аппарата белкового синтеза. В остеобластах синтезируется проколлаген, который затем перемещается из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи, включается в секретируемые гранулы (везикулы). В результате действия группы специальных пептидаз от проколлагена отщепляются сначала N-концевой, а затем С-концевой домены и формируется тропо-коллаген. Последний в межклеточном пространстве образует фибриллы. В дальнейшем после образования поперечных сшивок формируется зрелый коллаген (см. гл. 21).

В остеобластах синтезируются также гликозаминогликаны, белковые компоненты протеогликанов, ферменты и другие соединения, многие из которых затем быстро переходят в межклеточное вещество.

Остеоцит (костная клетка) – зрелая отростчатая клетка костной ткани, вырабатывающая компоненты межклеточного вещества и обычно замурованная в нем.

Как известно, остеоциты образуются из остеобластов при формировании костной ткани.

Остеокласт – гигантская многоядерная клетка костной ткани, способная резорбировать обызвествленный хрящ и межклеточное вещество костной ткани в процессе развития и перестройки кости. Это основная функция остеокласта. Следует отметить, что остеокласты, так же как и остеобласты, синтезируют РНК, белки. Однако в остеокластах этот процесс протекает

менее интенсивно, так как у них слабо развит эндоплазматический ре-тикулум и имеется небольшое число рибосом, но содержится много лизосом и митохондрий.

Как уже говорилось, межклеточный матрикс представляет собой супрамолекулярный комплекс, образованный сложной сетью связанных между собой макромолекул. В организме человека межклеточный матрикс формирует такие высокоспециализированные структуры, как хрящ, сухожилия, базальные мембраны, а также (при вторичном отложении фосфата кальция) кости и зубы. Эти структуры различаются между собой как по молекулярному составу, так и по способам организации основных компонентов (белков и полисахаридов) в различных формах межклеточного матрикса.

Коллагенозы - группа заболеваний, при которых повреждаются все структурные компоненты соединительной ткани: клетки, волокна, основное вещество. К коллагенозам относятся ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, узелковый периартериит, дерматомиозит. Коллагенозы являются следствием не только генетических нарушений, но и могут иметь приобретённый характер.

Общим возрастным изменением, которое свойственно всем видам соединительной ткани, является уменьшение содержания воды и отношения основное вещество/волокна. Показатель этого соотношения уменьшается как за счет нарастания содержания коллагена, так и в результате снижения концентрации гликозаминогликанов. В первую очередь значительно снижается содержание гиалуроновой кислоты. Однако не только уменьшается общее количество кислых гликозаминогликанов, но изменяется и количественное соотношение отдельных гликанов. Одновременно происходит также изменение физико-химических свойств коллагена (увеличение числа и прочности внутри- и межмолекулярных поперечных связей, снижение эластичности и способности к набуханию, развитие резистентности к коллагеназе и т.д.), повышается структурная стабильность коллагеновых волокон (прогрессирование процесса «созревания» фибриллярных структур соединительной ткани). Следует помнить, что старение коллагена in vivo неравнозначно износу. Оно является своеобразным итогом протекающих в организме метаболических процессов, влияющих на молекулярную структуру коллагена.

Известны 2 типа коллагеназ:

Тканевая коллагеназа присутствует у человека в различных органах и тканях. В норме она синтезируется клетками соединительной ткани, прежде всего, фибробластами и макрофагами. Тканевая коллагеназа - металлозависимый фермент, который содержит Zn 2+ в активном центре. Нарушение катаболизма коллагена ведёт к фиброзу органов и тканей (в основном печени и лёгких). А усиление распада коллагена происходит при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите и системной красной волчанке) в результате избыточного синтеза коллагеназы при иммунном ответе. Она способствует восстановлению целостней кожных покровов, образуя на месте ранения рубец...

Бактериальная коллагеназа синтезируется некоторыми микроорганизмами. Например,Clostridium histolyticum (возбудитель газовой гангрены) выделяет коллагеназу, расщепляющую пептидную цепь коллагена более чем в 200 местах. Этот фермент гидролизует следующую связь -X-Гли-Про-У- между звеньями X и Гли. Таким образом разрушаются соединительнотканные барьеры в организме человека, что обеспечивает проникновение (или инвазию) этого микроорганизма и способствует возникновению и развитию газовой гангрены. Сам возбудитель не содержит коллагена и поэтому не подвержен действию коллагеназы.

Оксипролинурия - оксипролин в моче? Как часто об этом знаете? Вообще оксипролин необычная аминокислота и в форме её ОЧЕНЬ мало в крови и моче. Теперь представьте... обнаружили её в моче? Что значит? Значит идут активные дегенеративные процессы в межклеточном матриксе, разрушается коллаген и оксипролин освобождается от работы!

160. Важнейшие белки миофибрилл: миозин, актин, актомиозин, тропомиозин, тропонин, актинин. Молекулярная структура миофибрилл.

Миозин составляет 50–55% от сухой массы миофибрилл. Миозин обладает АТФазной активностью, т.е. способностью катализировать расщепление АТФ на АДФ и Н3РО4. Химическая энергия АТФ, освобождающаяся в ходе данной ферментативной реакции, превращается в механическую энергию сокращающейся мышцы. Молекулярная масса миозина скелетных мышц около 500000 (для миозина кролика 470000). Молекула миозина имеет сильно вытянутую форму, длину 150 нм. Она может быть расщеплена без разрыва ковалентных связей на субъединицы: две тяжелые полипептидные цепи с мол. массой 205000–210000 и несколько коротких легких цепей, мол. масса которых около 20000. Тяжелые цепи образуют длинную закрученную α-спираль («хвост» молекулы), конец каждой тяжелой цепи совместно с легкими цепями создает глобулу («головка» молекулы), способную соединяться с актином. Эти «головки» выдаются из основного стержня молекулы.

Легкие цепи, находящиеся в «головке» миозиновой молекулы и принимающие участие в проявлении АТФазной активности миозина, гетерогенны по своему составу. Количество легких цепей в молекуле миозина у различных видов животных и в разных типах мышц неодинаково.

Толстые нити (толстые миофиламенты) в саркомере надо понимать как образование, полученное путем соединения большого числа определенным образом ориентированных в пространстве молекул миозина.

Актин , составляющий 20% от сухой массы миофибрилл, был открыт Ф. Штраубом в 1942 г. Известны две формы актина: глобулярный актин (G-актин) и фибриллярный актин (F-актин). Молекула G-актина с мол. массой 42000 состоит из одной полипептидной цепочки (глобула), в образовании которой принимают участие 374 аминокислотных остатка. При повышении ионной силы до физиологического уровня G-актин полимеризуется в F-актин (фибриллярная форма). На электронных микрофотографиях волокна F-актина выглядят как две нити бус, закрученных одна вокруг другой (рис. 20.5).

Актомиозин образуется при соединении миозина с F-актином. Актомиозин, как естественный, так и искусственный, т.е. полученный путем соединения in vitro высокоочищенных препаратов миозина и F-актина, обладает АТФазной активностью, которая отличается от таковой миозина, АТФазная активность миозина значительно возрастает в присутствии стехиометрических количеств F-актина. Фермент актомиозин активируется ионами Mg2+ и ингибируется этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА) и высокой концентрацией АТФ, тогда как миозиновая АТФаза ингибируется ионами Mg2+, активируется ЭДТА и не ингибируется высокой концентрацией АТФ. Оптимальные значения рН для обоих ферментов также различны.

Как отмечалось, кроме рассмотренных основных белков, в миофибриллах содержатся также тропомиозин, тропонин и некоторые другие регуляторные белки.

Тропомиозин .
Молекула тропомиозина состоит из двух α-спиралей и имеет вид стержня длиной 40 нм; его мол. масса 65000. На долю тропомиозина приходится около 4–7% всех белков миофибрилл.

Тропонин – глобулярный белок; его мол. масса 80000. В скелетных мышцах взрослых животных и человека тропонин (Тн) составляет лишь около 2% от всех миофибриллярных белков. В его состав входят три субъединицы (Тн-I, Тн-С, Тн-Т). Тн-I (ингибирующий) может ингибировать АТФазную активность, ТН-С (кальцийсвязывающий) обладает значительным сродством к ионам кальция, Тн-Т (тропомиозин-связывающий) обеспечивает связь с тропомиозином. Тропонин, соединяясь с тропомиозином, образует комплекс, названный нативным тропомиозином. Этот комплекс прикрепляется к актиновым филаментам и придаетактомиозину скелетных мышц позвоночных чувствительность к ионамСа2+.

Установлено, что тропонин (его субъединицы Тн-Т и Тн-I) способенфосфорилироваться при участии цАМФ-зависимых протеинкиназ. Вопрос о том, имеет ли отношение фосфорилирование тропонина in vitro к регуляции мышечного сокращения, остается пока открытым.

Альфа-актинин - один из мышечных белков.

В клетках поперечнополосатой мышечной ткани (скелетной и сердечной) α-актинин входит в структуру Z-дисков саркомеров миофибрилл (см. рис. миофибрилла: схема). К белковым молекулам α-актинина присоединяются концы тонких нитей саркомера, построенных из F-актина. Z-диски объединяют в виде упорядоченных пучков актиновые нити каждой пары саркомеров.

Этот белок также присутствует в цитоплазме клеток гладкой мышечной ткани. Он образует плотные аморфные тела, скрепляющие вместе актиновые нити, а также актиновые нити и внешнюю мембрану клетки. При взаимодействии актиновых и миозиновых нитей сила сокращения от актиновых нитей через плотные тела передается к внешней мембране клетки.

Соединительная ткань составляет в организме более 50% массы тела, образуя опорный каркас (скелет) и наружные покровы (кожа), является составной частью всех органов и тканей, формируя вместе с кровью внутреннюю среду, через которую все структурные элементы получают питательные вещества и отдают продукты метаболизма.

Выполняя многообразные и сложные функции в организме, сводящиеся в конечном счете к поддержанию гомеостаза, соединительная ткань принимает активное участие также в развитии патологических процессов. Трудно назвать общепатологический процесс и нозологическую форму, не говоря уже о заживлении ран, воспалительных процессах, склеротических изменениях, ревматических заболеваниях, костно-суставных процессах, в результате которых изменение соединительной ткани не играло бы той или иной роли.

В процессе старения организма соединительная ткань также претерпевает выраженные изменения. С возрастом в соединительной ткани уменьшается содержание воды, а также изменяется соотношение основное вещество - волокна. Уменьшение этого соотношения происходит как за счет увеличения концентрации коллагена, так и вследствие снижения концентрации компонентов межуточного вещества. Особенно значительно уменьшение количества глюкуроновой кислоты. В несколько меньшей степени снижаются концентрация хондроитинсульфатов и количество глико- и мукопротеидов, а в некоторых органах обнаруживается их повышение.

Наиболее существенные изменения, и не только в количественном отношении, но и в качественном, претерпевает коллаген: замедляется процесс синтеза коллагена, изменяются его физические свойства, что проявляется в увеличении прочности коллагеновых волокон и уменьшении их эластичности. В процессе старения отмечается также снижение концентрации компонента соединительной ткани - эластина.

Обобщая данные о клинических признаках общего старения женского организма при физиологическом течении климактерического периода, следует подчеркнуть, что признаки старения становятся наиболее выраженными в период постменопаузы. Проявляются они в трофических, вегетативно-сосудистых, обменно-эндокринных нарушениях. По данным В. Г. Баранова, эти изменения обусловлены старением гипоталамического отдела мозга. При физиологическом течении климактерического периода примерно до 40-50 % женщин адаптируются к возрастным изменениям и чувствуют себя практически здоровыми. Именно в этом периоде жизни важно своевременно выявить начало патологического течения климактерического периода или заболевания, наиболее часто проявляющиеся в период старения организма женщины.

К ним следует отнести такие заболевания, как диабет, гипертоническая болезнь, нарушения функции щитовидной железы, нарушения функции и заболевания сердечно-сосудистой системы, ожирение, доброкачественные и злокачественные опухоли, сенильные психозы, депрессивные состояния. Очень важно еще раз напомнить о том, что в связи с широким использованием различных видов физического и медикаментозного лечения изменилось течение этих заболеваний. В настоящее время, как уже указывалось выше, преобладают стертые, атипичные и поэтому трудно диагностируемые формы различных заболеваний, которые следует выявлять своевременно, с тем чтобы лечение было эффективным.

Генетическая программа развития и старения организма индивидуальна. Тем не менее продолжительность жизни может увеличиться, если будут совершенствоваться методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и опухолевых заболеваний. В этом плане изучение физиологии и патологии климактерического периода имеет большое значение. Если своевременно выявить указанные выше заболевания и провести соответствующее лечение больных, это, несомненно, позволит снизить частоту патологического течения климактерического периода.

В процессе старения организма обнаруживается убыль числа клеток в печени, почках, эндокринных железах, миокарде, скелетных мышцах. Однако уменьшение числа клеток еще не определяет характер нарушения функции органов. На фоне общих возрастных инволюционных изменений (схема 1) возникают климактерические инволюционные изменения репродуктивной системы.

Схема 1. Физиологическое течение климактерического периода

Таким образом, старение характеризуется многими генетически запрограммированными функциональными обменными и морфологическими изменениями. Клиническое проявление последних различно у разных индивидуумов. Знание клинических особенностей физиологического старения организма позволит врачу в клинической практике своевременно выявлять начальные признаки патологического течения климактерического периода, а также диагностировать ранние признаки заболеваний, наиболее часто возникающих или проявляющихся в этом периоде жизни. При этом важно учитывать особенности возрастных изменений в организме и репродуктивной системе и сопоставлять их соответствие с паспортным возрастом женщины.

Арендный блок

Межклеточный матрикс костной и зубной ткани.Костная и зубная ткань - специализированный тип соединительной ткани. Эти ткани выполняют в организме человека следующие важные функции:

из костей образуется скелет организма;
кости защищают и поддерживают внутренние органы;
кости служат местом депонирования кальция и неорганического фосфата;
костный мозг входит в состав кроветворной и иммунной систем;
зубы как часть жевательного аппарата входят в состав пищеварительной системы;
зубы - часть речевого аппарата человека.

Замечательным свойством костей является сочетание в них таких качеств, как высокая прочность на разрыв с очень лёгким весом. Костная и зубная ткань отличаются высокой минерализацией (или кальцификацией) межклеточного матрикса и содержат по массе -50% неорганических соединений, 25% органических компонентов и 25% воды.

Неорганическая часть.В состав костей входит 99% всего кальция организма, 87% фосфора, ~ 60% магния и -25% натрия. Кальций в костях находится в форме минерала гидроксиапатита, примерный состав которого Са10(РО4)6(ОН)2. Гидроксиапатит образует кристаллы, имеющие обычно размер 20 × 5 × 1,5 нм. В костной ткани содержится много микроэлементов, таких как медь, стронций, барий, цинк, фтор и др., которые играют важную роль в обмене веществ в организме. Минеральная часть костей включает также карбонаты, гидроксиды и цитраты. Минеральный состав зуба различен в разных его частях. Твёрдые части зуба (эмаль, дентин и цемент) содержат от 70% (цемент и дентин) до 96 - 97% (эмаль) неорганических веществ. Основную часть этих веществ составляют фосфат кальция, входящий в состав кристаллов гидроксиапатита (75%), а также карбонат и фторид кальция. Мягкие части зуба (пульпа и периодонт) не относят к тканям с высокой степенью минерализации. Пульпа состоит из рыхлой волокнистой соединительной ткани (такая ткань находится практически во всех органах и образует их строму, или каркас), а периодонт образован плотной волокнистой соединительной тканью, которая также входит в состав сухожилий и связок.

Органическая часть.Органические вещества костного матрикса представлены белками, липидами и небольшим количеством протеогликанов. Основной белок костной ткани - коллаген I типа (90 - 95%). Кроме него, в матриксе костей присутствуют такие белки, как коллаген V типа, остеонектин, остеокальцин, так называемые морфогенетические белки кости (BMP) и ферменты - щелочная фосфатаза (в остеобластах) и кислая фосфатаза (в остеокластах). Оба эти фермента служат маркёрами соответствующих клеток костной ткани. Углеводная часть протеогликанов костного матрикса представлена дерматан- и кератансульфатами. Главный компонент органических веществ зубной ткани - коллаген I типа. Углеводы и липиды присутствуют в небольших количествах. Содержание органических веществ в твёрдых частях зуба варьирует от 2% (эмаль) до 30% (дентин и цемент). Содержание органических веществ в мягких частях зуба такое же, как в соответствующих видах соединительной ткани.

Mежклеточный матрикс суставного хряща. Основные компоненты межклеточного хрящевого матрикса - коллаген II типа, агрекан, гиалуроновая кислота и вода. Кроме них, в мат-риксе находятся малые протеогликаны, коллагены VI, IX, XI типов, связывающий белок, другие неколлагеновые белки (фибронектин, анкорин, хрящевой олигомерный белок, хонд-роадгерин), разнообразные ростовые факторы. "Эндоскелет" хрящевого матрикса образован фибриллярной сетью, которая состоит из коллагенов II, IX и XI типов и придаёт хрящу прочность. Коллаген XI типа находится внутри фибрилл, образованных коллагеном II типа, он играет определённую роль в сборке этих фибрилл. Коллаген IX типа антипараллельно присоединяется к фибриллам коллагена II типа. Его глобулярный НК4-домен - основный, он не связан с фибриллами коллагена II типа, и поэтому к нему может присоединяться такой компонент матрикса, как гиалуроновая кислота. Микрофибриллы, которые образуются тетрамерами коллагена VI типа, присоединяются к фибриллам коллагена II типа и к гиалуроновой кислоте. Кроме того, они могут присоединяться к клеткам, поэтому коллаген VI типа называют "мостовой" молекулой между поверхностью клетки и фибриллами коллагена во внеклеточном матриксе. Высокомолекулярные агрегаты, состоящие из агрекана и гиалуроновой кислоты, являются полианионами, так как содержат большое количество кислых групп. Это способствует высокой гидратации хрящевого матрикса и обеспечивает выполнение им рессорных функций. Содержание воды в суставном хряще непостоянно: при нагрузке жидкость вытесняется, пока давление набухания не уравновесит внешнюю нагрузку. Когда нагрузка прекращается, вода вновь возвращается в хрящ. Очень наглядно это проявляется в межпозвоночных дисках. Утром, после ночного сна, на долю воды приходится около 75% массы диска. При внешней нагрузке на диски в течение дня содержание воды уменьшается примерно на 20%. Вследствие того рост человека к вечеру на 1-2 см меньше, чем утром. У космонавтов в условиях невесомости отмечается увеличение роста даже на 5 см. Малые протеогликаны, например, декорин, присоединяются к фибриллам коллагена II типа; они влияют на фибриллогенез, так как ограничивают диаметр этих фибрилл. Важную роль в организации хрящевого межклеточного матрикса играет также фибронек-тин. Биологическое значение этих и других минорных компонентов хрящевого матрикса заключается в том, что они участвуют в сборке и организации высокомолекулярных компонентов межклеточного вещества и в регуляции функции хондроцитов.

Mежклеточный матрикс кожной ткани. Основной организующий компонент матрикса кожной ткани - коллаген VII типа. Пучки фибрилл, образованные димерами этого коллагена, своими С-концами могут присоединяться к lamina densa базальной мембраны (как бы "заякориваться" в ней) и образовывать петли в субэпидермисе. Такие "заякоренные" фибриллы могут соединять lamina densa базальной мембраны с "якорными дисками", которые находятся в более глубоких субэпителиальных слоях и по своему составу похожи на базальные мембраны (содержат коллаген IV типа). "Заякоренные" фибриллы также захватывают фибриллы коллагена I и III типов. Таким способом "заякоренные" фибриллы коллагена VII типа обеспечивают присоединение эпидермиса к дерме.

Базальные мембраны. Базальные мембраны - специализированная форма межклеточного матрикса. Они синтезируются различными клетками: эндотелиальными, эпителиальными, мышечными, нервными, жировыми. Базальные мембраны представляют собой тонкие слои, которые обычно отделяют клетки и клеточные слои от окружающей соединительной ткани. Например, они окружают отдельные мышечные волокна, жировые и шванновские клетки. В таких структурах, как почечные клубочки и лёгочные альвеолы, ба-зальные мембраны расположены между двумя различными слоями клеток и играют роль высокоселективного фильтрационного барьера. С помощью электронной микроскопии выявлена двухслойная структура базальных мембран:lamina mm, которая находится со стороны клеточной мембраны, и lamina densa, которая соединена с подлежащей соединительной тканью. Основными компонентами базальных мембран являются коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфатсодержащие протеогликаны (ГСПГ). Нерастворимость и механическую стабильность базальных мембран обеспечивают молекулы коллагена IV типа, которые организуются в специальную опорную сеть. Эта эластичная трёхмерная сеть образует структурный остов, к которому прикрепляются другие компоненты базальных мембран. Ламинин взаимодействует практически со всеми структурными компонентами базальных мембран: коллагеном IV типа, нидогеном, ГСПГ.Нидоген формирует с ламинином нековалентно связанный комплекс. Кроме этого, нидоген имеет центр связывания коллагена IV типа и, таким образом, может играть роль "мостовой" молекулы между различными компонентами базальной мембраны.ГСПГ базальных мембран могут образовывать олигомеры, соединяясь концевыми доменами белкового ядра, а также связываться с ламинином и коллагеном IV типа. Базальные мембраны выполняют разнообразные и сложные функции. В почечных клубочках базальная мембрана служит полупроницаемым фильтром, препятствующим переходу макромолекул из плазмы в первичную мочу. Большое значение в этом процессе имеет высокий отрицательный заряд протеогликанов, который препятствует прохождению через базальную мембрану других отрицательно заряженных молекул (например, белков), а также отрицательно заряженных эритроцитов. Кроме этого, базальные мембраны играют важную роль в прикреплении и ориентации клеток в пространстве, в процессах эмбрионального развития и тканевой регенерации.

Известны 2 типа коллагеназ:

Тканевая коллагеназа присутствует у человека в различных органах и тканях. В норме она синтезируется клетками соединительной ткани, прежде всего, фибробластами и макрофагами. Тканевая коллагеназа - металлозависимый фермент, который содержит Zn2+ в активном центре. В настоящее время известно 4 изоформы этого фермента. Активность коллагеназы зависит от соотношения в межклеточном матриксе её активаторов и ингибиторов. Среди активаторов особую роль играют плазмин, калликреин и катепсин В (см. раздел 14). Тканевая коллагеназа обладает высокой специфичностью, она перерезает тройную спираль коллагена в определённом месте, примерно на 1/4 расстояния от С-конца, между остатками глицина и лейцина (или изолейцина). Образующиеся фрагменты коллагена растворимы в воде, при температуре тела они спонтанно денатурируются и становятся доступными для действия других протеолитических ферментов. Нарушение катаболизма коллагена ведёт к фиброзу органов и тканей (в основном печени и лёгких). А усиление распада коллагена происходит при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите и системной красной волчанке) в результате избыточного синтеза коллагеназы при иммунном ответе.

Бактериальная коллагеназа синтезируется некоторыми микроорганизмами. Например,Clostridium histolyticum (возбудитель газовой гангрены) выделяет коллагеназу, расщепляющую пептидную цепь коллагена более чем в 200 местах. Этот фермент гидролизует следующую связь -X-Гли-Про-У- между звеньями X и Гли. Таким образом разрушаются соединительнотканные барьеры в организме человека, что обеспечивает проникновение (или инвазию) этого микроорганизма и способствует возникновению и развитию газовой гангрены. Сам возбудитель не содержит коллагена и поэтому не подвержен действию коллагеназы.

Заболевания, связанные с нарушением синтеза и созревания коллагена

У нас самая большая информационная база в рунете, поэтому Вы всегда можете найти походите запросы

Эта тема принадлежит разделу:

Биологическая химия

Обмен веществ в организме человека. Белки, аминокислоты, жиры. Катаболизм и анаболизм. Биохимические процессы. Предмет биологическая химия. Вопросы на экзамен и Ответы.

К данному материалу относятся разделы:

Предмет и задачи биологической химии. Обмен веществ и энергии, иерархическая структурная организация и самовоспроизведение как важнейшие признаки живой материи

Многомолекулярные системы (метаболические цепи, мембранные процессы, системы синтеза биополимеров, молекулярные регуляторные системы) как основные объекты биохимического исследования

Уровни структурной организации живого. Биохимия как молекулярный уровень изучения явлений жизни. Биохимия и медицина (медицинская биохимия)

Основные разделы и направления в биохимии: биоорганическая химия, динамическая и функциональная биохимия, молекулярная биология

История изучения белков. Представление о белках как важнейшем классе органических веществ и структурно-функциональном компоненте организма человека

Аминокислоты, входящие в состав белков, их строение и свойства. Пептидная связь. Первичная структура белков

Зависимость биологических свойств белков от первичной структуры. Видовая специфичность первичной структуры белков (инсулины разных животных)

Конформация пептидных цепей в белках (вторичная и третичная структуры). Слабые внутримолекулярные взаимодействия в пептидной цепи; дисульфидные связи

Основы функционирования белков. Активный центр белков и его специфическое взаимодействие с лигандом как основа биологической функции всех белков. Комплементарность взаимодействия молекул белка с лигандом. Обратимость связывания

Доменная структура и её роль в функционировании белков. Яды и лекарства как ингибиторы белков

Четвертичная структура белков. Особенности строения и функционирования олигомерных белков на примере гемсодержащего белка - гемоглобина

Лабильность пространственной структуры белков и их денатурация. Факторы, вызывающие денатурацию

Шапероны - класс белков, защищающий другие белки от денатурации в условиях клетки и облегчающий формирование их нативной конформации

Многообразие белков. Глобулярные и фибриллярные белки, простые и сложные. Классификация белков по их биологическим функциям и по семействам: (сериновые протеазы, иммуноглобулины)

Иммуноглобулины, особенности строения, избирательность взаимодействия с антигеном. Многообразие антигенсвязывающих участков Н- и L-цепей. Классы иммуноглобулинов, особенности строения и функционирования

Физико-химические свойства белков. Молекулярный вес, размеры и форма, растворимость, ионизация, гидратация

Методы выделения индивидуальных белков: осаждение солями и органическими растворителями, гель-фильтрация, электрофорез, ионообменная и аффинная хроматография

Методы количественного измерения белков. Индивидуальные особенности белкового состава органов. Изменения белкового состава органов при онтогенезе и болезнях.

История открытия и изучения ферментов. Особенности ферментативного катализа. Специфичность действия ферментов. Зависимость скорости ферментативных реакций от температуры, рН, концентрации фермента и субстрата.

Классификация и номенклатура ферментов. Изоферменты. Единицы измерения активности и количества ферментов.

Кофакторы ферментов: ионы металлов и коферменты. Коферментные функции витаминов (на примере витаминов В6, РР, В2)

Ингибиторы ферментов. Обратимое и необратимое ингибирование. Конкурентное ингибирование. Лекарственные препараты как ингибиторы ферментов.

Регуляция действия ферментов: аллостерические ингибиторы и активаторы. Каталитический и регуляторный центры. Четвертичная структура аллостерических ферментов и кооперативные изменения конформации протомеров фермента.

Регуляция активности ферментов путем фосфорилирования и дефосфорилирования. Участие ферментов в проведении гормонального сигнала

Различия ферментного состава органов и тканей. Органоспецифические ферменты. Изменение ферментов в процессе развития

Изменение активности ферментов при болезнях. Наследственные энзимопатии. Происхождение ферментов крови и значение их определения при болезнях

Применение ферментов для лечения болезней. Применение ферментов как аналитических реагентов при лабораторной диагностике (определении глюкозы, этанола, мочевой кислоты и т.д.). Иммобилизованные ферменты

Обмен веществ: питание, метаболизм и выделение продуктов метаболизма. Органические и минеральные компоненты пищи. Основные и минорные компоненты

Основные пищевые вещества: углеводы, жиры, белки, суточная потребность, переваривание; частичная взаимозаменяемость при питании

Незаменимые компоненты основных пищевых веществ. Незаменимые аминокислоты; пищевая ценность различных пищевых белков. Линолевая кислота - незаменимая жирная кислота

История открытия и изучения витаминов. Классификация витаминов. Функции витаминов.

Алиментарные и вторичные авитаминозы и гиповитаминозы. Гипервитаминозы. Примеры

Минеральные вещества пищи. Региональные патологии, связанные с недостаточностью микроэлементов в пище и воде.

Понятие о метаболизме и метаболических путях. Ферменты и метаболизм. Понятие о регуляции метаболизма. Основные конечные продукты метаболизма у человека

Исследования на целых организмах, органах, срезах тканей, гомогенатах, субклеточных структурах и на молекулярном уровне

Эндэргонические и экзэргонические реакции в живой клетке. Макроэргические соединения. Примеры.

Окислительное фосфорилирование, коэффициент Р/О. Строение митохондрий и структурная организация дыхательной цепи. Трансмембранный электрохимический потенциал.

Регуляция цепи переноса электронов (дыхательный контроль). Разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Терморегуляторная функция тканевого дыхания

Нарушения энергетического обмена: гипоэнергетические состояния как результат гипоксии, гипо-, авитаминозов и других причин. Возрастная характеристика энергетического обеспечения организма питательными веществами

Образование токсических форм кислорода, механизм их повреждающего действия на клетки. Механизмы устранения токсичных форм кислорода

Катаболизм основных пищевых веществ - углеводов, жиров, белков. Понятие о специфических путях катаболизма и общих путях катаболизма

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты. Последовательность реакций. Строение пируватдекарбоксилазного комплекса

Цикл лимонной кислоты: последовательность реакций и характеристика ферментов. Связь между общими путями катаболизма и цепью переноса электронов и протонов

Механизмы регуляции цитратного цикла. Анаболические функции цикла лимонной кислоты. Реакции, пополняющие цитратный цикл

Основные углеводы животных, их содержание в тканях, биологическая роль. Основные углеводы пищи. Переваривание углеводов

Аэробный распад основной путь катаболизма глюкозы у человека и других аэробных организмов. Последовательность реакций до образования пирувата (аэробный гликолиз)

Распространение и физиологическое значение аэробного распада глюкозы. Использование глюкозы для синтеза жиров в печени и в жировой ткани.

Анаэробный распад глюкозы (анаэробный гликолиз). Гликолитическая оксиредукция, пируват как акцептор водорода. Субстратное фосфорилирование. Распространение и физиологическое значение этого пути распада глюкозы

Биосинтез глюкозы (глюконеогенез) из аминокислот, глицерина и молочной кислоты. Взаимосвязь гликолиза в мышцах и глюконеогенеза в печени (цикл Кори)

Представление о пентозофосфатном пути превращений глюкозы. Окислительные реакции (до стадии рибулозо-5-фосфата). Распространение и суммарные результаты этого пути (образование пентоз, НАДФН и энергетика)

Свойства и распространение гликогена как резервного полисахарида. Биосинтез гликогена. Мобилизация гликогена

Особенности обмена глюкозы в разных органах и клетках: эритроциты, мозг, мышцы, жировая ткань, печень.

Представление о строении и функциях углеводной части гликолипидов и гликопротеинов. Сиаловые кислоты

Наследственные нарушения обмена моносахаридов и дисахаридов: галактоземия, непереносимость фруктозы и дисахаридов. Гликогенозы и агликогенозы

Важнейшие липиды тканей человека. Резервные липиды (жиры) и липиды мембран (сложные липиды). Жирные кислоты липидов тканей человека.

Незаменимые факторы питания липидной природы. Эссенциальные жирные кислоты: ω-3- и ω-6-кислоты как предшественники синтеза эйкозаноидов.

Биосинтез жирных кислот, регуляция метаболизма жирных кислот

Химизм реакций β-окисления жирных кислот, энергетический итог

Пищевые жиры и их переваривание. Всасывание продуктов переваривания. Нарушение переваривания и всасывания. Ресинтез триацилглицеринов в стенке кишечника

Образование хиломикронов и транспорт жиров. Роль апопротеинов в составе хиломикронов. Липопротеинлипаза

Биосинтез жиров в печени из углеводов. Структура и состав транспортных липопротеинов крови

Депонирование и мобилизация жиров в жировой ткани. Регуляция синтеза и мобилизации жиров. Роль инсулина, глюкагона и адреналина

Основные фосфолипиды и гликолипиды тканей человека (глицерофосфолипиды, сфингофосфолипиды, гликоглицеролипиды, гликосфиголипиды). Представление о биосинтезе и катаболизме этих соединений.

Нарушение обмена нейтрального жира (ожирение), фосфолипидов и гликолипидов. Сфинголипидозы

Строение и биологические функции эйкозаноидов. Биосинтез простагландинов и лейкотриенов

Холестерин как предшественник ряда других стероидов. Представление о биосинтезе холестерина. Написать ход реакций до образования мевалоновой кислоты. Роль гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы

Синтез желчных кислот из холестерина. Конъюгация желчных кислот, первичные и вторичные желчные кислоты. Выведение желчных кислот и холестерина из организма.

ЛПНП и ЛПВП - транспортные, формы холестерина в крови, роль в обмене холестерина. Гиперхолестеринемия. Биохимические основы развития атеросклероза.

Механизм возникновения желчнокаменной болезни (холестериновые камни). Применение хенодезокеихолевой кислоты для лечения желчнокаменной болезни.

Переваривание белков. Протеиназы - пепсин, трипсин, химотрипсин; проферменты протеиназ и механизмы их превращения в ферменты. Субстратная специфичность протеиназ. Экзопептидазы и эндопептидазы.

Диагностическое значение биохимического анализа желудочного и дуоденального сока. Дать краткую характеристику состава этих соков.

Протеиназы поджелудочной железы и панкреатиты. Применение ингибиторов протеиназ для лечения панкреатитов.

Трансаминирование: аминотрансферазы; коферментная функция витамина В6. Специфичность аминотрансфераз

Аминокислоты, участвующие в трансаминировании; особая роль глутаминовой кислоты. Биологическое значение реакций трансаминирования. Определение трансаминаз в сыворотке крови при инфаркте миокарда и болезнях печени.

Окислительное дезаминирование аминокислот; глутаматдегидрогеназа. Непрямое дезаминирование аминокислот. Биологическое значение.

Глутаминаза почек; образование и выведение солей аммония. Активация глутаминазы почек при ацидозе

Биосинтез мочевины. Связь орнитинового цикла с ЦТК. Происхождение атомов азота мочевины. Нарушения синтеза и выведения мочевины. Гипераммонемии

Обмен безазотистого остатка аминокислот. Гликогенные и кетогенные аминокислоты. Синтез глюкозы из аминокислот. Синтез аминокислот из глюкозы

Трансметилирование. Метионин и S-аденозилметионин. Синтез креатина, адреналина и фосфатидилхолинов

Метилирование ДНК. Представление о метилировании чужеродных и лекарственных соединений

Антивитамины фолиевой кислоты. Механизм действия сульфаниламидных препаратов.

Обмен фенилаланина и тирозина. Фенилкетонурия; биохимический дефект, проявление болезни, методы предупреждения, диагностика и лечение.

Алкаптонурия и альбинизм: биохимические дефекты, при которых они развиваются. Нарушение синтеза дофамина, паркинсонизм

Декарбоксилирование аминокислот. Структура биогенных аминов (гистамин, серотонин, γ-аминомасляная кислота, катехоламины). Функции биогенных аминов

Дезаминирование и гидроксилирование биогеных аминов (как реакции обезвреживания этих соединений)

Нуклеиновые кислоты, химический состав, строение. Первичная структура ДНК и РНК, связи, формирующие первичную структуру

Вторичная и третичная структура ДНК. Денатурация, ренативация ДНК. Гибридизация, видовые различия первичной структуры ДНК

РНК, химический состав, уровни структурной организации. Типы РНК, функции. Строение рибосомы.

Строение хроматина и хромосомы

Распад нуклеиновых кислот. Нуклеазы пищеварительного тракта и тканей. Распад пуриновых нуклеотидов.

Представление о биосинтезе пуриновых нуклеотидов; начальные стадии биосинтеза (от рибозо-5-фосфата до 5-фосфорибозиламина)

Инозиновая кислота как предшественник адениловой и гуаниловой кислот.

Представление о распаде и биосинтезе пиримидиновых нуклеотидов

Нарушения обмена нуклеотидов. Подагра; применение аллопуринола для лечения подагры. Ксантинурия. Оротацидурия

Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

Синтез ДНК и фазы клеточного деления. Роль циклинов и циклинзависимых протеиназ в продвижении клетки по клеточному циклу

Повреждение и репарация ДНК. Ферменты ДНК-репарирующего комплекса

Биосинтез РНК. РНК полимеразы. Понятие о мозаичной структуре генов, первичном транскрипте, посттранскрипционном процессинге

Биологический код, понятия, свойства кода, коллинеарность, сигналы терминации.

Роль транспортных РНК в биосинтезе белков. Биосинтез аминоацил-т-РНК. Субстратная специфичность аминоацил-т-РНК-синтетаз.

Последовательность событий на рибосоме при сборке полипептидной цепи. Функционирование полирибосом. Посттрансляционный процессинг белков

Адаптивная регуляция генов у про- и эукариотов. Теория оперона. Функционирование оперонов

Понятие о клеточной дифференцировке. Изменение белкового состава клеток при дифференцировке (на примере белкового состава полипептидных цепей гемоглобина)

Молекяулрные механизмы генетической изменчивости. Молекулярные мутации: типы, частота, значение

Генетическая гетерогенность. Полиморфизм белков в популяции человека (варианты гемоглобина, гликозилтрансферазы, группоспецифических веществ и др)

Гормон роста, строение, функции

Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции микросомального окисления и реакции конъюгации с глутатионом, глюкуроновой кислотой, серной кислотой

Металлотионеин и обезвреживание ионов тяжелых металлов. Белки теплового шока

Токсичность кислорода: образование активных форм кислорода (супероксид анион, перекись водорода, гидроксильный радикал)

Повреждение мембран в результате перекисного окисления липидов. Механизмы защиты от токсического действия кислорода: неферментативные (витамины Е, С, глутатион и др.) и ферментативные (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза)

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков

Основы химического канцерогенеза. Представление о некоторых химических канцерогенах: полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, диоксиды, митоксины, нитрозамины

Особенности развития, строения и метаболизма эритроцитов

Транспорт кислорода и диоксида углерода кровью. Гемоглобин плода (HbF) и его физиологическое значение

Полиморфные формы гемоглобинов человека. Гемоглобинопатии. Анемические гипоксии

Биосинтез гема и его регуляция. Нарушения синтеза тема. Порфирии

Распад гема. Обезвреживание билирубина. Нарушения обмена билирубинажелтухи: гемолитическая, обтурационная, печеночно-клеточная. Желтуха новорожденных

Диагностическое значение определения билирубина и других желчных пигментов в крови и моче

Обмен железа: всасывание, транспорт кровью, депонирование. Нарушение обмена железа: железодефицитная анемия, гемохроматоз

Основные белковые фракции плазмы крови и их функции. Значение их определения для диагностики заболеваний. Энзимодиагностика

Свертывающая система крови. Этапы образования фибринового сгустка. Внутренний и внешний пути свертывания и их компоненты

Принципы образования и последовательность фукционирования ферментных комплексов прокоагулянтного пути. Роль витамина К в свертывании крови

Основные механизмы фибринолиза. Активаторы плазминогена как тромболитические средства. Основаные антикоагулянты крови: антитромбин III, макроглобулин, антиконвертин. Гемофилии.

Клиническое значение биохимического анализа крови

Основные мембраны клетки и их функции. Общие свойства мембран: жидкостность, поперечная асимметрия, избирательная проницаемость

Липидный состав мембран (фосфолипиды, гликолипиды, холестерин). Роль липидов в формировании липидного бислоя

Белки мембран - интегральные, поверхностные, «заякоренные». Значение посттрансляционных модификаций в образовании функциональных мембранных белков

Механизмы переноса веществ через мембраны: простая диффузия, первично-активный транспорт (Nа+-К+-АТФаза, Са2+-АТФаза), пассивный симпорт и антипорт, вторично-активный транспорт

Трансмембранная передача сигнала. Участие мембран в активации внутриклеточных регуляторных систем - аденилатциклазной и инозитолфосфатной в передаче гормонального сигнала

Коллаген: особенности аминокислотного состава, первичной и пространственной структуры. Роль аскорбиновой кислоты в гидоксилировании пролина и лизина

Особенности биосинтеза и созревания коллагена. Проявления недостаточности витамина С

Особенности строения и функции эластина

Гликозаминогликаны и протеогликаны. Строение и функции. Роль гиалуроновой кислоты в организации межклеточного матрикса

Адгезивные белки межклеточного матрикса: фибронектин и ламинин, их строение и функции. Роль этих белков в межклеточных взаимодействиях и развитии опухолей

Структурная организация межклеточного матрикса. Изменения соединительной ткани при старении, коллагенозах. Роль коллагеназы при заживлении ран. Оксипролинурия

Важнейшие белки миофибрилл: миозин, актин, актомиозин, тропомиозин, тропонин, актинин. Молекулярная структура миофибрилл

Биохимические механизмы мышечного сокращения и расслабления. Роль градиента одновалентных ионов и ионов кальция в регуляции мышечного сокращения и расслабления