Генные мутации. Понятие о генных болезнях

Ожидание рождения ребенка - самое прекрасное время для родителей, но также и самое страшное. Многие волнуются, что малыш может родиться с какими-либо недостатками, физическими или умственными отклонениями.

Наука не стоит на месте, есть возможность проверить на маленьких сроках беременности малыша на наличие отклонений в развитии. Практически все эти анализы могут показать, все ли нормально с ребенком.

Почему так происходит, что у одних и тех же родителей могут появиться на свет абсолютно разные дети - здоровый ребенок и ребенок с отклонениями? Это определяют гены. В рождении недоразвитого малыша или ребенка с физическими недостатками влияют генные мутации, связанные с изменением структуры ДНК. Поговорим об этом подробнее. Рассмотрим, как это происходит, какие генные мутации бывают, и их причины.

Что такое мутации?

Мутации - это физиологическое и биологическое изменение клеток в структуре ДНК. Причиной может стать облучение (при беременности нельзя делать снимки рентгеновские, на наличие травм и переломов), ультрафиолетовые лучи (долгое нахождение на солнце во время беременности или нахождение в комнате с включенными лампами ультрафиолетового света). Также такие мутации могут передаться и по наследству от предков. Все они распределяются на типы.

Генные мутации с изменением структуры хромосом или их количества

Это мутации, при которых строение и число хромосом изменены. Хромосомные участки могут выпадать или удваиваться, перемещаться в зону негомологическую, поворачиваться от нормы на сто восемьдесят градусов.

Причины появления такой мутации - это нарушение при кроссенговере.

Генные мутации связаны с изменением структуры хромосом или их количества, являются причиной серьезных расстройств и болезней у малыша. Такие заболевания неизлечимы.

Виды хромосомных мутаций

Всего различаются два вида основных хромосомных мутаций: численные и структурные. Анэуплоидии - это виды по количеству хромосом, то есть когда генные мутации связаны с изменением числа хромосом. Это возникновение дополнительной или нескольких последних, потеря какой-либо из них.

Генные мутации связаны с изменением структуры в том случае, когда хромосомы разрываются, а в дальнейшем воссоединяются, нарушив нормальную конфигурацию.

Виды численных хромосом

По числу хромосом мутации разделяют на анэуплоидии, то есть виды. Рассмотрим основные, выясним разницу.

• трисомии

Трисомия - это возникновение в кариотипе лишней хромосомы. Самое распространенное явление - это появление двадцать первой хромосомы. Она становится причиной синдрома Дауна, или, как еще называют это заболевание - трисомия двадцать первой хромосомы.

Синдром Патау выявляется по тринадцатой, а по восемнадцатой хромосоме диагностируют Это все аутосомные трисомии. Прочие трисомии не являются жизнеспособными, они погибают в утробе и теряются при самопроизвольных абортах. Те индивидуумы, у которых возникают дополнительные половые хромосомы (X, Y), - жизнеспособны. Клиническое проявление таких мутаций весьма незначительно.

Генные мутации, связанные с изменением числа, возникают по определенным причинам. Трисомии чаще всего могут возникнуть при расхождении в анафазе (мейоз 1). Результатом такого расхождения является то, что обе хромосомы попадают только в одну из двух дочерних клеток, вторая остается пустой.

Реже может возникнуть нерасхождение хромосом. Это явление называют нарушением в расхождении сестринских хроматид. Возникает в мейозе 2. Это именно тот случай, когда две совершенно одинаковые хромосомы селятся в одной гамете, вызывая трисомную зиготу. Нерасхождение происходит в ранние стадии процесса дробления яйцеклетки, которая была оплодотворена. Таким образом, возникает клон клеток-мутантов, который может охватить большую или меньшую часть тканей. Иногда проявляется клинически.

Многие связывают двадцать первую хромосому с возрастом беременной женщины, но этот фактор до сегодняшнего дня не имеет однозначного подтверждения. Причины, по которым не расходятся хромосомы, остаются неизвестными.

• моносомии

Моносомией называют отсутствие любой из аутосом. Если такое происходит, то в большинстве случаев плод невозможно выносить, случаются преждевременные роды на ранних сроках. Исключение - моносомия по причине двадцать первой хромосомы. Причиной, по которой возникает моносомия, может стать и нерасхождение хромосом, и потеря хромосомы во время ее пути в анафазе к клетке.

По половым хромосомам моносомия приводит к образованию плода, у которого кариотип ХО. Клиническое проявление такого кариотипа - синдром Тернера. В восьмидесяти процентах случаев из ста появление моносомии по Х-хромосоме происходит из-за нарушения мейоза папы ребенка. Это связано с нерасхождением Х и Y хромосом. В основном плод с кариотипом ХО погибает в утробе матери.

По половым хромосомам трисомия разделяется на три вида: 47 XXY, 47 XXX, 47 XYY. является трисомией 47 XXY. С таким кариотипом шансы выносить ребенка делятся пятьдесят на пятьдесят. Причиной такого синдрома может стать нерасхождение хромосом Х или нерасхождение Х и Y сперматогенеза. Второй и третий кариотипы могут возникнуть только у одной из тысячи беременных женщин, они практически не проявляются и в большинстве случаев обнаруживаются специалистами совершенно случайно.

• полиплоидия

Это генные мутации, связанные с изменением гаплоидного набора хромосом. Эти наборы могут быть утроенными и учетверенными. Триплоидия чаще всего диагностируется уже только тогда, когда произошел спонтанный аборт. Было несколько случаев, когда матери удавалось выносить такого малыша, но все они погибали, не достигнув и месячного возраста. Механизмы генных мутаций в случае триплодии обуславливают полным расхождением и нерасхождением всех хромосомных наборов либо женских, либо мужских половых клеток. Также механизмом может послужить двойное оплодотворение одной яйцеклетки. В этом случае происходит перерождение плаценты. Такое перерождение называют пузырным заносом. Как правило, такие изменения ведут к развитию у малыша умственных и физиологических нарушений, прерыванию беременности.

Какие генные мутации связаны с изменением структуры хромосом

Структурные изменения хромосом являются следствием разрыва (разрушения) хромосомы. В результате эти хромосомы соединяются, нарушив прежний свой вид. Эти видоизменения могут быть несбалансированными и сбалансированными. Сбалансированные не имеют излишка или недостатка материала, поэтому не проявляются. Проявиться они могут только в тех случаях, если на месте разрушения хромосомы был ген, который является функционально важным. У сбалансированного набора могут появиться гаметы несбалансированные. В следствии оплодотворение яйцеклетки такой гаметой может стать причиной появления плода с несбалансированным хромосомным набором. При таком наборе у плода возникает целый ряд пороков развития, появляются тяжелые виды патологии.

Типы структурных видоизменений

Генные мутации происходят на уровне образования гаметы. Предотвратить этот процесс нельзя, равно как нельзя заведомо узнать, могут произойти. Структурных видоизменений есть несколько видов.

• делеции

Это изменение связано с потерей части хромосомы. После такого разрыва хромосома становится более короткой, а ее оторванная часть теряется при дальнейшем делении клетки. Интерстициальные делеции - это тот случай, когда одна хромосома разрывается сразу в нескольких местах. Такие хромосомы обычно создают нежизнеспособный плод. Но есть и случаи, когда малыши выживали, но у них из-за такого набора хромосом был синдром Вольфа-Хиршхорна, "кошачий крик".

• дупликации

Эти генные мутации происходят на уровне организации сдвоенных участков ДНК. В основном дупликация не может стать причиной таких патологий, которые вызывают делеции.

• транслокации

Транслокация возникает из-за переноса генетического материала с одной хромосомы на другие. Если же происходит разрыв одновременно в нескольких хромосомах и они обмениваются сегментами, то это становится причиной возникновения реципроктной транслокации. Кариотип такой транслокации имеет всего сорок шесть хромосом. Сама же транслокация выявляется только при детальном анализе и изучении хромосомы.

Изменение последовательности нуклеотидов

Генные мутации связаны с изменением последовательности нуклеотидов, когда выражаются в видоизменении структур некоторых участков ДНК. По последствиям такие мутации делятся на два типа - без сдвига рамки считывания и со сдвигом. Чтобы точно знать причины изменения участков ДНК, нужно рассмотреть каждый тип отдельно.

Мутация без сдвига рамки

Эти генные мутации связаны с изменением и заменой нуклеотидных пар в структуре ДНК. При таких заменах не теряется длина ДНК, но возможна потеря и замена аминокислот. Есть вероятность того, что структура белка сохранится, этим послужит Рассмотрим детально оба варианта развития: с заменой и без замены аминокислот.

Мутация с заменой аминокислот

Замена остатка аминокислоты в составе полипептидов называют миссенс-мутациями. В гемоглобиновой молекуле человека есть четыре цепи - две "а" (она размещена в шестнадцатой хромосоме) и две "b" (кодировка в одиннадцатой хромосоме). Если "b" - цепь нормальная, и в ее составе есть сто сорок шесть остатков аминокислот, а шестым является глутаминовая, то гемоглобин будет нормальным. В этом случае кислота глутаминовая должна быть закодирована триплетом ГАА. Если за счет мутации ГАА заменен на ГТА, то вместо глутаминовой кислоты в молекуле гемоглобина образуется валин. Таким образом, вместо нормального гемоглобина HbA появится другой гемоглобин HbS. Таким образом, замена одной аминокислоты и одного нуклеотида станет причиной серьезного тяжелого заболевания - анемии серповидноклеточной.

Эта болезнь проявляется тем, что эритроциты становятся по форме, как серп. В таком виде они не способны нормально доставлять кислород. Если на клеточном уровне гомозиготы имеют формулу HbS/HbS, то это ведет к смерти ребенка в самом раннем детстве. Если формула HbA/HbS, то эритроциты имеют слабую форму изменения. Такое слабое изменение имеет полезное качество - устойчивость организма к малярии. В тех странах, где есть опасность заразиться малярией такая же, как в Сибири простудой, это изменение несет полезное качество.

Мутация без замены аминокислот

Замены нуклеотидов без обмена аминокислотами называются сеймсенс-мутациями. Если в участке ДНК, кодирующем "b"- цепь произойдет замена ГАА на ГАГ, то из-за того, что окажется в избытке, замены глутаминовой кислоты не может произойти. Структура цепи не будет изменена, в эритроцитах не будет видоизменений.

Мутации со сдвигом рамки

Такие генные мутации связаны с изменением длины ДНК. Длина может стать меньше или больше, в зависимости от потери или прибавления нуклеотидных пар. Таким образом, будет изменена полностью вся структура белка.

Может произойти внутригенная супрессия. Это явление происходит, когда есть место двум мутациям, компенсирующим друг друга. Это момент присоединения нуклеотидной пары после того, как одна была утеряна, и наоборот.

Нонсенс-мутации

Это особая группа мутаций. Она происходит редко, в ее случае происходит появление стоп-кодонов. Это может случиться как при утрате пар нуклеотидов, так и при их присоединении. Когда появляются стоп-кодоны, синтез полипептидов полностью останавливается. Так могут образоваться нуль-аллели. Этому не будет соответствовать ни один из белков.

Есть такое понятие, как межгенная супрессия. Это такое явление, когда мутация одних генов подавляет мутации в других.

Выявляются ли изменения при беременности?

Генные мутации, связанные с изменением числа хромосом, в большинстве случаев можно определить. Чтобы узнать, есть ли у плода пороки в развитии и патологии, на первых неделях беременности (с десяти до тринадцати недель) назначают скрининг. Это ряд простых обследований: забор на анализы крови из пальца и вены, УЗИ. На ультразвуковом исследовании плод рассматривают в соответствии с параметрами всех конечностей, носа и головы. Эти параметры при сильном несоответствии нормам указывают на то, что у малыша есть пороки в развитии. Подтверждается или опровергается этот диагноз на основании результатов анализа крови.

Также под пристальным наблюдением медиков оказываются будущие мамы, у малышей которых могут возникнуть мутации на генном уровне, передающиеся по наследству. То есть это те женщины, в родне которых были случаи рождения ребенка с умственными или физическими отклонениями, выявленными синдромами Дауна, Патау и прочими генетическими заболеваниями.

Как возникают вредоносные гены?

Хотя основное свойство генов заключается в точном самокопировании, благодаря чему и происходит наследственная передача множества признаков от родителей к детям, свойство это не является абсолютным. Природа генетического материала двойственна. Гены обладают еще и способностью изменяться, приобретать новые свойства. Такие изменения генов называются мутациями. И именно мутации генов создают изменчивость, необходимую для эволюции живой материи, многообразия форм жизни. Мутации возникают в любых клетках организма, но передаваться потомству могут только гены половых клеток.

Причины мутаций заключаются в том, что многие факторы внешней среды, с которыми на протяжении жизни взаимодействует каждый организм, могут нарушать строгую упорядоченность процесса самовоспроизведения генов, хромосом в целом, приводить к ошибкам в наследовании. В экспериментах установлены следующие факторы, вызывающие мутации: ионизирующее излучение, химические вещества и высокая температура. Очевидно, что все эти факторы имеются и в естественной среде обитания человека (например, естественный фон радиации, космического излучения). Мутации существовали всегда как вполне обычное природное явление.

Будучи в своей сути ошибками в передаче генетического материала, мутации носят случайный и ненаправленный характер, то есть могут быть как полезными, так и вредными и относительно нейтральными для организма.

Полезные мутации закрепляются в ходе эволюции и составляют основу прогрессивного развития жизни на Земле, а вредные - снижающие жизнеспособность, являются как бы обратной стороной медали. Они и лежат в основе наследственных болезней во всем их многообразии.

Мутации бывают двух типов:

• генные (на молекулярном уровне)
• и хромосомные (меняющие число или структуру хромосом на клеточном уровне)

Как те, так и другие могут вызываться одними и теми же факторами.

Как часто возникают мутации?
Часто ли появление больного ребенка связано с новой мутацией?

Если бы мутации возникали слишком часто, то изменчивость в живой природе преобладала бы над наследственностью и никаких устойчивых форм жизни не существовало бы. С очевидностью логика подсказывает, что мутации являются редкими событиями, во всяком случае намного более редкими, чем возможность сохранения свойств генов при передаче от родителей к детям.

Реальная частота мутаций для отдельных генов человека составляет в среднем от 1:105 до 1:108. Это значит, что примерно одна из миллиона половых клеток в каждом поколении несет новую мутацию. Или, другими словами, хотя это и упрощение, можно сказать, что на миллион случаев нормальной передачи гена приходится один случай мутации. Важно то обстоятельство, что, однажды возникнув, та или иная новая мутация может затем передаваться в последующие поколения, то есть закрепляться механизмом наследования, поскольку обратные мутации, возвращающие ген в исходное состояние, столь же редки.

В популяциях соотношение в численности мутантов и унаследовавших вредоносный ген от родителей (сегрегантов) среди всех больных зависит как от типа наследования, так и от их способности оставлять потомство. При классических рецессивных заболеваниях вредная мутация может незаметно передаваться через множество поколений здоровых носителей до тех пор, пока в брак не вступят два носителя одного и того же вредного гена, и тогда практически каждый такой случай рождения больного ребенка связан с наследованием, а не с новой мутацией.

При доминантных же заболеваниях доля мутантов находится в обратной зависимости от детородной способности больных. Очевидно, что когда заболевание приводит к ранней смерти или неспособности больных иметь детей, то наследование заболевания от родителей невозможно. Если же заболевание не сказывается на продолжительности жизни или способности иметь детей, то, наоборот, будут преобладать унаследованные случаи, а новые мутации будут редки по сравнению с ними.

Например, при одной из форм карликовости (доминантной ахондроплазии) по социальным и биологическим причинам размножение карликов значительно ниже среднего, в этой группе населения примерно в 5 раз меньше детей по сравнению с другими. Если принять средний коэффициент размножения в норме за 1, то для карликов он будет равен 0,2. Это означает, что 80 % больных в каждом поколении - результат новой мутации, и только 20 % больных наследуют карликовость от родителей.

При наследственных заболеваниях, генетически сцепленных с полом, доля мутантов среди больных мальчиков и мужчин также зависит от относительной плодовитости больных, но здесь всегда будут преобладать случаи наследования от матерей, даже при тех болезнях, когда больные вообще не оставляют потомства. Максимальная доля новых мутаций при таких летальных заболеваниях не превышает 1/3 части случаев, поскольку на долю мужчин приходится именно одна треть Х-хромосом всего населения, а две трети их приходится на женщин, которые, как правило, бывают здоровыми.

Может ли у меня родиться ребенок с мутацией, если я получил повышенную дозу облучения?

Отрицательные последствия загрязнения окружающей среды как химического, так и радиоактивного - проблема века. Генетики сталкиваются с ней не так редко, как хотелось бы в широком спектре вопросов: от профессиональных вредностей до ухудшения экологической ситуации в результате аварий на атомных электростанциях. И понятна обеспокоенность, например людей, переживших чернобыльскую трагедию.

Генетические последствия загрязнения окружающей среды действительно связаны с увеличением частоты мутаций, в том числе и вредных, приводящих к наследственным болезням. Однако эти последствия, к счастью, не столь катастрофичны, чтобы говорить об опасности генетического вырождения человечества, по крайней мере на современном этапе. Кроме того, если рассматривать проблему относительно конкретных лиц и семей, то можно с уверенностью сказать, что риск рождения больного ребенка из-за облучения или иного вредного воздействия именно в результате мутации никогда не бывает высоким.

Частота мутаций хотя и повышается, но не настолько, чтобы превысить десятую, а то и сотую долю процента. Во всяком случае для любого человека, даже подвергшегося явному воздействию мутагенных факторов, риск отрицательных последствий для потомства намного меньше, чем свойственный всем людям генетический риск, связанный с носительством патологических генов, унаследованных от предков.

Кроме того, далеко не все мутации приводят к немедленному проявлению в виде заболевания. Во многих случаях, даже если ребенок получит новую мутацию от одного из родителей, он родится совершенно здоровым. Ведь значительная часть мутаций является рецессивными, то есть не проявляет своего вредного действия у носителей. А таких случаев, чтобы при исходно нормальных генах обоих родителей ребенок получил одну и ту же новую мутацию одновременно от отца и матери, практически не бывает. Вероятность подобного случая так ничтожно мала, что для ее реализации недостаточно всего населения Земли.

Из этого также следует, что повторное возникновение мутации в одной и той же семье практически нереально. Поэтому, если у здоровых родителей появился больной ребенок с доминантной мутацией, то их остальные дети, то есть братья и сестры больного, должны быть здоровыми. Однако для потомства больного ребенка риск унаследования заболевания составит 50 % в соответствии с классическими правилами.

Бывают ли отклонения от обычных правил наследования и с чем они связаны?

Да, бывают. Как исключение - иногда лишь в силу своей редкости, как, например, появление больных гемофилией женщин. Встречаются и чаще, но в любом случае отклонения обусловлены сложными и многочисленными взаимосвязями генов в организме и их взаимодействием с окружающей средой. По сути дела, исключения отражают все те же фундаментальные законы генетики, но на более сложном уровне.

Например, для многих доминантно наследуемых заболеваний характерна сильная изменчивость их выраженности, вплоть до того, что иногда симптомы заболевания у носителя патологического гена могут вообще отсутствовать. Это явление называется неполной пенетрантностью гена. Поэтому в родословных семей с доминантными заболеваниями иногда встречаются так называемые проскакивающие поколения, когда заведомые носители гена, имеющие как больных предков, так и больных потомков, практически здоровы.

В некоторых случаях при более тщательном обследовании таких носителей обнаруживаются хотя и минимальные, стертые, но вполне определенные проявления. Но бывает и так, что имеющимися в нашем распоряжении методами никаких проявлений патологического гена обнаружить не удается, несмотря на явные генетические доказательства того, что он есть у конкретного человека.

Причины этого явления изучены пока недостаточно. Считается, что вредный эффект мутантного гена может быть модифицирован и компенсирован другими генами или внешнесредовыми факторами, но конкретные механизмы такой модификации и компенсации при тех или иных заболеваниях неясны.

Бывает и так, что в некоторых семьях, в нескольких поколениях подряд передаются рецессивные заболевания так, что их можно спутать с доминантными. Если больные вступают в брак с носителями гена того же заболевания, то половина их детей также наследует "двойную дозу" гена - условие, необходимое для проявления заболевания. То же самое может произойти и в следующих поколениях, хотя такая "казуистика" встречается только при многократных кровнородственных браках.

Наконец, не носит абсолютного характера и деление признаков на доминантные и рецессивные. Иногда это деление просто условно. Один и тот же ген можно в одних случаях считать доминантным, а в других - рецессивным.

Применяя тонкие методы исследования, нередко можно распознать действие рецессивного гена в гетерозиготном состоянии, даже у совершенно здоровых носителей. Например, ген серповидноклеточного гемоглобина в гетерозиготном состоянии обусловливает серповидную форму эритроцитов, что не сказывается на здоровье человека, а в гомозиготном приводит к тяжелому заболеванию - серповидно-клеточной анемии.

В чем отличие генных и хромосомных мутаций.
Что такое хромосомные болезни?

Хромосомы являются носителями генетической информации на более сложном - клеточном уровне организации. Наследственные болезни могут быть вызваны и хромосомными дефектами, возникшими при образовании половых клеток.

Каждая хромосома содержит свой набор генов, располагающихся в строгой линейной последовательности, то есть те или иные гены располагаются не только в одних и тех же у всех людей хромосомах, но и в одних и тех же участках этих хромосом.

Нормальные клетки организма содержат строго определенное число парных хромосом (отсюда и парность находящихся в них генов). У человека в каждой клетке, кроме половых, 23 пары (46) хромосом. Половые клетки (яйцеклетки и сперматозоиды) содержат 23 непарные хромосомы - одинарный набор хромосом и генов, так как парные хромосомы расходятся в процессе клеточного деления. При оплодотворении, когда сперматозоид и яйцеклетка сливаются, из одной клетки (теперь уже с полным двойным набором хромосом и генов) развивается плод - эмбрион.

Но образование половых клеток происходит иногда с хромосомными "ошибками". Это мутации, приводящие к изменению числа или структуры хромосом в клетке. Вот почему оплодотворенная яйцеклетка может содержать избыток или недостаток хромосомного материала по сравнению с нормой. Очевидно, что такой хромосомный дисбаланс приводит к грубым нарушениям развития плода. Проявляется это в виде самопроизвольных выкидышей и мертворождений, наследственных болезней, синдромов, получивших название хромосомных.

Наиболее известным примером хромосомной болезни является болезнь Дауна (трисомия - появление лишней 21-й хромосомы). Симптомы этого заболевания легко выявляются по внешнему виду ребенка. Это и кожная складка во внутренних углах глаз, которая придает лицу монголоидный вид, и большой язык, короткие и толстые пальцы, при тщательном обследовании у таких детей обнаруживаются и пороки сердца, зрения и слуха, умственная отсталость.

К счастью, вероятность повторения в семье этой болезни и многих других хромосомных аномалий мала: в подавляющем большинстве случаев они обусловлены случайными мутациями. Кроме того, известно, что хромосомные мутации случайного характера чаще происходят в конце детородного периода.

Так, с увеличением возраста матерей увеличивается и вероятность хромосомной ошибки во время созревания яйцеклетки, и следовательно, такие женщины имеют повышенный риск рождения ребенка с хромосомными нарушениями. Если общая частота появления синдрома Дауна среди всех новорожденных детей составляет примерно 1:650, то для потомства молодых матерей (25 лет и моложе) она существенно ниже (менее 1:1000). Индивидуальный риск достигает среднего уровня к 30-летнему возрасту, выше он к 38 годам - 0,5 % (1:200), а к 39 годам - 1 % (1:100), в возрасте же свыше 40 лет возрастает до 2-3 %.

А могут ли быть здоровыми люди, имеющие хромосомные аномалии?

Да, могут при некоторых типах хромосомных мутаций, когда изменяется не число, а структура хромосом. Дело в том, что структурные перестройки в первоначальный момент своего появления могут оказаться сбалансированными - не сопровождаться избытком или недостатком хромосомного материала.

Например, могут обменяться своими участками, несущими разные гены, две непарные хромосомы, если при разрывах хромосом, иногда наблюдающихся в процессе клеточного деления, их концы становятся как бы липкими и склеиваются со свободными фрагментами других хромосом. В результате таких обменов (транслокаций) число хромосом в клетке сохраняется, но так возникают новые хромосомы, в которых нарушен принцип строгой парности генов.

Другая разновидность транслокаций - склеивание двух практически целых хромосом своими "липкими" концами, в результате чего общее число хромосом уменьшается на одну, хотя потери хромосомного материала не происходит. Человек - носитель такой транслокации, совершенно здоров, однако имеющиеся у него сбалансированные структурные перестройки уже не случайно, а вполне закономерно приводят к хромосомному дисбалансу в его потомстве, поскольку существенная часть половых клеток носителей таких транслокаций имеет лишний или, наоборот, недостаточный хромосомный материал.

Иногда такие носители вообще не могут иметь здоровых детей (правда, подобные ситуации исключительно редки). Например, у носителей подобной хромосомной аномалии - транслокации между двумя одинаковыми хромосомами (скажем, слияние концов той же 21-й пары), 50 % яйцеклеток или сперматозоидов (в зависимости от пола носителя) содержат 23 хромосомы, включая сдвоенную, а остальные 50 % содержат на одну хромосому меньше, чем полагается. При оплодотворении же клетки со сдвоенной хромосомой получат еще одну, 21-ю хромосому, и в результате будут рождаться дети с болезнью Дауна. Клетки же с недостающей 21-й хромосомой при оплодотворении дают нежизнеспособный плод, который спонтанно абортируется в первой половине беременности.

Носители транслокаций других типов могут иметь и здоровое потомство. Однако существует риск хромосомного дисбаланса, приводящего к грубой патологии развития в потомстве. Этот риск для потомства носителей структурных перестроек существенно выше, чем риск появления хромосомных аномалий в результате случайных новых мутаций.

Кроме транслокаций, существуют и другие типы структурных перестроек хромосом, приводящих к сходным негативным последствиям. К счастью, наследование хромосомных аномалий с высоким риском патологии встречается в жизни намного реже, чем случайные хромосомные мутации. Соотношение случаев хромосомных болезней среди их мутантных и наследственных форм, примерно 95 % и 5 % соответственно.

Сколько уже известно наследственных болезней?
Увеличивается или уменьшается их число в истории человечества?

Исходя из общебиологических представлений, можно было бы ожидать примерного соответствия между числом хромосом в организме и числом хромосомных болезней (и точно так же между числом генов и генных болезней). И действительно, в настоящее время известно несколько десятков хромосомных аномалий со специфическими клиническими симптомами (что фактически превышает число хромосом, потому что разные количественные и структурные изменения одной и той же хромосомы обусловливают разные болезни).

Намного больше и превышает 2000 число известных болезней, вызванных мутациями единичных генов (на молекулярном уровне). Подсчитано, что число генов во всех хромосомах человека намного больше. Многие из них не являются уникальными, так как представлены в виде многократно повторяющихся копий в разных хромосомах. Кроме того, многие мутации могут проявляться не в виде заболеваний, а приводить к эмбриональной гибели плода. Так что и число генных болезней примерно соответствует генетической структуре организма.

По мере развития медико-генетических исследований во всем мире число известных наследственных болезней постепенно увеличивается, а многие из них, ставшие классическими, были известны людям очень давно. Сейчас в генетической литературе наблюдается своеобразный бум публикаций о предположительно новых случаях и формах наследственных болезней и синдромов, многие из которых принято называть по именам первооткрывателей.

Каждые несколько лет известнейший американский генетик Виктор Мак-Кьюсик издает каталоги наследственных признаков и болезней человека, составляемые на основании компьютерного анализа данных мировой литературы. И всякий раз каждое последующее издание отличается от предыдущего увеличивающимся числом таких болезней. Очевидно, что тенденция эта будет сохраняться и далее, но скорее она отражает улучшение распознавания наследственных болезней и более пристальное внимание к ним, чем реальное увеличение их числа в процессе эволюции.

Геномы живых организмов являются относительно стабильными, что необходимо для сохранения видовой структуры и преемственности развития. С целью поддержания стабильности в клетке работают различные системы репарации, исправляющие нарушения в структуре ДНК. Тем не менее, если бы изменения в структуре ДНК вообще не сохранялись, виды не могли бы адаптироваться к меняющимся условиям внешней среды и эволюционировать. В создании эволюционного потенциала, т.е. необходимого уровня наследственной изменчивости, основная роль принадлежит мутациям.

Термином “мутация ” Г. де Фриз в своем классическом труде “Мутационная теория” (1901-1903) обозначил явление скачкообразного, прерывистого изменения признака. Он отметил ряд особенностей мутационной изменчивости :

• мутация — это качественно новое состояние признака;
• мутантные формы константны;
• одни и те же мутации могут возникать повторно;
• мутации могут быть полезными и вредными;
• выявление мутаций зависит от количества проанализированных особей.

В основе возникновения мутации лежит изменение структуры ДНК или хромосомы, поэтому мутации наследуются в последующих поколениях. Мутационная изменчивость универсальна; она имеет место у всех животных, высших и низших растений, бактерий и вирусов.

Условно мутационный процесс делят на спонтанный и индуцированный. Первый протекает под влиянием естественных факторов (внешних или внутренних), второй — при целенаправленном воздействии на клетку. Частота спонтанного мутагенеза очень низкая. У человека она лежит в пределах 10 -5 — 10 -3 на ген за поколение. В пересчете на геном это означает, что у каждого из нас имеется в среднем один ген, которого не было у родителей.

Большинство мутаций являются рецессивными, что очень важно, т.к. мутации нарушают сложившуюся норму (дикий тип) и поэтому оказываются вредными. Однако рецессивный характер мутантных аллелей позволяет им длительное время сохраняться в популяции в гетерозиготном состоянии и проявляться в результате комбинативной изменчивости. Если возникшая мутация оказывает благоприятное влияние на развитие организма, она будет сохраняться естественным отбором и распространяться среди особей популяции.

По характеру действия мутантного гена мутации делят на 3 вида:

• морфологические,
• физиологические,
• биохимические.

Морфологические мутации изменяют формирование органов и ростовые процессы у животных и растений. Примером данного вида изменений могут служить мутации по окраске глаз, форме крыла, окраске тела, форме щетинок у дрозофилы; коротконогость у овец, карликовость у растений, короткопалость (брахидактилия) у человека и др.

Физиологические мутации обычно понижают жизнеспособность особей, среди них много летальных и полулетальных мутаций. Примером физиологических мутаций являются дыхательные мутации у дрожжей, хлорофильные мутации у растений, гемофилия у человека.

К биохимическим мутациям относят такие, которые подавляют или нарушают синтез определенных химических веществ, обычно в результате отсутствия необходимого фермента. К этому типу относятся ауксотрофные мутации бактерий, определяющие неспособность клетки синтезировать какое-либо вещество (например, аминокислоту). Такие организмы способны жить только при наличии этого вещества в среде. У человека результатом биохимической мутации является тяжелое наследственное заболевание — фенилкетонурия, обусловленное отсутствием фермента синтезирующего тирозин из фенилаланина, в результате чего фенилаланин накапливается в крови. Если вовремя не установить наличие этого дефекта и не исключить фенилаланин из диеты новорожденных, то организму грозит гибель из-за сильного нарушения развития мозга.

Мутации могут быть генеративными и соматическими . Первые возникают в половых клетках, вторые — в клетках тела. Их эволюционная ценность различна и связана со способом размножения.

Генеративные мутации могут происходить на разных этапах развития половых клеток. Чем раньше они возникнут, тем большее количество гамет будет их нести, и, следовательно, увеличится шанс их передачи потомству. Аналогичная ситуация имеет место и в случае возникновения соматической мутации. Чем раньше она происходит, тем большее количество клеток будет ее нести. Особи, имеющие измененные участки тела, называются мозаиками, или химерами. Например, у дрозофилы наблюдается мозаицизм по окраске глаз: на фоне красной окраски в результате мутации возникают белые пятна (лишенные пигмента фасетки).

У организмов, размножающихся только половым способом, соматические мутации не представляют никакой ценности ни для эволюции, ни для селекции, т.к. они не наследуются. У растений, которые могут размножаться вегетативно, соматические мутации могут стать материалом для отбора. Например, почковые мутации, которые дают измененные побеги (спорты). От такого спорта И.В. Мичурин, используя метод прививки, получил новый сорт яблони Антоновка 600-граммовая.

Мутации разнообразны не только по своему фенотипическому проявлению, но и по тем изменениям, которые происходят в генотипе. Различают мутации генные , хромосомные и геномные .

Генные мутации

Генные мутации изменяют структуру отдельных генов. Среди них значительную часть составляют точковые мутации , при которых изменение затрагивает одну пару нуклеотидов. Чаще всего при точковых мутациях происходит замена нуклеотидов. Такие мутации бывают двух типов: транзиции и трансверсии. При транзициях в нуклеотидной паре пурин замещается на пурин или пиримидин на пиримидин, т.е. пространственная ориентация оснований не изменяется. При трансверсиях пурин замещается на пиримидин или пиримидин на пурин, что изменяет пространственную ориентацию оснований.

По характеру влияния замены оснований на структуру кодируемого геном белка выделяют три класса мутаций: missence-мутации, nonsence-мутации и samesence-мутации.

Missence-мутации изменяют смысл кодона, что приводит к появлению в составе белка одной неверной аминокислоты. Это может иметь очень серьезные последствия. Например, тяжелое наследственное заболевание — серповидно-клеточная анемия, одна из форм малокровия, вызвана заменой единственной аминокислоты в составе одной из цепей гемоглобина.

Nonsеnce-мутация — это появление (в результате замены одного основания) кодона-терминатора внутри гена. Если не включится система неоднозначности трансляции (см. выше), процесс синтеза белка будет прерван, и ген будет способен синтезировать только фрагмент полипептида (абортивный белок).

При samesence-мутации замена одного основания приводит к появлению кодона-синонима. В этом случае изменения генетического кода не происходит, и синтезируется нормальный белок.

Кроме замены нуклеотидов, точковые мутации могут быть вызваны вставкой или выпадением одной пары нуклеотидов. Эти нарушения приводят к изменению рамки считывания, соответственно, изменяется генетический код и синтезируется измененный белок.

К генным мутациям относят удвоение и потерю небольших участков гена, а также инсерции — вставки дополнительного генетического материала, источником которого чаще всего являются мобильные генетические элементы. Генные мутации являются причиной существования псевдогенов — неактивных копий функционирующих генов, у которых отсутствует экспрессия, т.е. не образуется функциональный белок. В псевдогенах мутации могут накапливаться. С активацией псевдогенов связывают процесс развития опухолей.

Для появления генных мутаций имеются две основные причины: ошибки в ходе процессов репликации, рекомбинации и репарации ДНК (ошибки трех Р) и действие мутагенных факторов. Примером ошибок в работе ферментных систем в ходе вышеуказанных процессов является неканоническое спаривание оснований. Оно наблюдается при включении в молекулу ДНК минорных оснований — аналогов обычных. Например, вместо тимина может включаться бромурацил, который достаточно легко соединяется с гуанином. Благодаря этому пара АТ замещается на GC.

Под действием мутагенов может происходить превращение одного основания в другое. Например, азотистая кислота путем дезаминирования превращает цитозин в урацил. В следующем цикле репликации он спаривается с аденином и исходная пара GC замещается на АТ.

Хромосомные мутации

Более серьезные изменения в генетическом материале происходят в случае хромосомных мутаций . Их называют хромосомными аберрациями, или хромосомными перестройками. Перестройки могут затрагивать одну хромосому (внутрихромосомные) или несколько (межхромосомные).

Внутрихромосомные перестройки могут быть трех типов: потеря (нехватка) участка хромосомы; удвоение участка хромосомы (дупликации); поворот участка хромосомы на 180° (инверсии). К межхромосомным перестройкам относятся транслокации — перемещение участка одной хромосомы на другую, не гомологичную ей хромосому.

Утрата внутреннего участка хромосомы, не затрагивающего теломеры, носит название делеции , а потеря концевого участка — дефишенси . Оторвавшийся участок хромосомы, если он лишен центромеры, теряется. Оба типа нехваток можно идентифицировать по характеру конъюгации гомологичных хромосом в мейозе. В случае концевой делеции один гомолог оказывается короче другого. При внутренней нехватке нормальный гомолог образует петлю против утраченного участка гомолога.

Нехватки приводят к утрате части генетической информации, поэтому они вредны для организма. Степень вредности зависит от размера утраченного участка и его генного состава. Гомозиготы по нехваткам редко бывают жизнеспособны. У низших организмов эффект нехваток менее ощутим, чем у высших. Бактериофаги могут терять значительную часть своего генома, замещая утраченный участок чужеродной ДНК, и при этом сохраняют функциональную активность. У высших даже гетерозиготность по нехваткам имеет свои пределы. Так, у дрозофилы утрата одним из гомологов участка, включающего более 50 дисков, имеет летальный эффект, несмотря на то, что второй гомолог нормален.

У человека с нехватками связан ряд наследственных заболеваний: тяжелая форма лейкемии (21-я хромосома), синдром кошачьего крика у новорожденных (5-я хромосома) и др.

Нехватки можно использовать для генетического картирования путем установления связи между утратой специфического участка хромосомы и морфологическими особенностями особи.

Дупликацией называют удвоение любого участка хромосомы нормального хромосомного набора. Как правило, дупликации приводят к усилению признака, который контролируется геном, локализованным в этом участке. Например, удвоение у дрозофилы гена Bar , вызывающего редукцию числа глазных фасеток, приводит к дальнейшему уменьшению их количества.

Дупликации легко выявляются цитологически по нарушению структурного рисунка гигантских хромосом, а генетически их можно выявить по отсутствию рецессивного фенотипа при скрещивании.

Инверсия — поворот участка на 180° — изменяет порядок расположения генов в хромосоме. Это очень распространенный вид хромосомных мутаций. Особенно много их обнаружено в геномах дрозофилы, хирономуса, традесканций. Различают два типа инверсий: парацентрические и перицентрические. Первые затрагивают только одно плечо хромосомы, не касаясь центромерного участка и не изменяя форму хромосом. Перицентрические инверсии захватывают район центромеры, включающий участки обоих плеч хромосом, и поэтому они могут значительно изменить форму хромосомы (если разрывы произойдут на разном расстоянии от центромеры).

В профазе мейоза гетерозиготную инверсию можно обнаружить по характерной петле, с помощью которой восстанавливается комплементарность нормального и инвертированного участков двух гомологов. Если в районе инверсии происходит одинарный перекрест, то он приводит к образованию аномальных хромосом: дицентрика (с двумя центромерами) и ацентрика (без центромеры). Если же инвертированный участок имеет значительную протяженность, то может осуществляться двойной кроссинговер, в результате которого образуются жизнеспособные продукты. При наличии двойных инверсий в одном участке хромосомы кроссинговер вообще подавляется, в связи с чем их называют “запирателями перекреста” и обозначают буквой С. Эту особенность инверсий используют при генетическом анализе, например при учете частоты мутаций (методы количественного учета мутаций Г. Меллера).

Межхромосомные перестройки — транслокации, если они имеют характер взаимного обмена участками между негомологичными хромосомами, носят название реципрокных . Если же разрыв затрагивает одну хромосому и оторвавшийся участок прикрепляется к другой хромосоме, то это — нереципрокная транслокация . Образующиеся хромосомы будут нормально функционировать при клеточном делении, если у каждой их них будет одна центромера. Гетерозиготность по транслокациям сильно изменяет процесс конъюгации в мейозе, т.к. гомологичное притяжение испытывают не две хромосомы, а четыре. Вместо бивалентов образуются квадриваленты, которые могут иметь различную конфигурацию в виде крестов, колец и др. Их неправильное расхождение часто приводит к образованию нежизнеспособных гамет.

При гомозиготных транслокациях хромосомы ведут себя как нормальные, при этом образуются новые группы сцепления. Если они сохраняются отбором, то возникают новые хромосомные расы. Таким образом, транслокации могут быть эффективным фактором видообразования, как это имеет место у некоторых видов животных (скорпионы, тараканы) и растений (дурман, пион, энотера). У вида Paeonia californica в транслокационный процесс вовлечены все хромосомы, и в мейозе образуется единый конъюгационный комплекс: 5 пар хромосом образуют кольцо (конъюгация “конец в конец”).

Мутациями называются спонтанные изменения в структуре ДНК живых организмов, ведущие к возникновению всевозможных отклонений в росте и развитии. Итак, рассмотрим, что такое мутация, причины ее возникновения и существующие в Стоит также обратить внимание на влияние изменений генотипа на природу.

Ученые заявляют, что мутации существовали всегда и присутствуют в организмах абсолютно всех живых существ на планете, более того, их может наблюдаться до нескольких сотен в одном организме. Проявление же их и степень выраженности зависят от того, какими причинами они были спровоцированы и какая генетическая цепочка пострадала.

Причины мутаций

Причины мутаций могут быть самыми разнообразными, и возникнуть они могут не только естественным путем, но и искусственно, в лабораторных условиях. Ученые-генетики выделяют следующие факторы возникновения изменений:

2) генные мутации - изменения в последовательности построения нуклеотидов при образовании новых цепочек ДНК (фенилкетонурия).

Значение мутаций

В большинстве случаев они наносят вред всему организму, поскольку мешают его нормальному росту и развитию, и иногда приводят к смерти. Полезные мутации не встречаются никогда, даже если они наделяют сверхспособностями. Они становятся предпосылкой для активного действия и влияют на селекцию живых организмов, приводя к появлению новых видов или вырождению. Таким образом, отвечая на вопрос: «Что такое мутация?» - стоит отметить, что это малейшие изменения в структуре ДНК, нарушающие развитие и жизнедеятельность всего организма.

Здравствуйте, с вами Ольга Рышкова. Сегодня побеседуем о мутациях. Что это такое – мутация? Мутации в человеческих организмах это хорошо или плохо, это положительное или опасное для нас явление? Мутации могут быть причиной болезней, а могут дать своим носителям невосприимчивость к заболеваниям, таким как рак, СПИД, малярия, сахарный диабет.

Что такое мутация?

Что же это такое – мутация и где она происходит? Клетки человека (как и растений, и животных) имеют ядро.

В ядре заключён набор хромосом. Хромосома – это носитель генов, то есть носитель генетической, наследственной информации.

Каждая хромосома образуется из молекулы ДНК, которая содержит генетическую информацию и передаётся от родителей к детям. Молекула ДНК выглядит вот так:

Мутации происходят именно в молекуле ДНК.

Как они происходят?

Как происходят мутации? ДНК каждого человека состоит всего лишь из четырёх азотистых оснований – A,T,G,C. Но молекула ДНК очень большая и они повторяются в ней многократно в разных последовательностях. Характеристика каждой нашей клетки зависит от того, в какой последовательности расположены эти азотистые основания.

Изменение последовательности этих оснований в ДНК и приводит к мутациям.

Мутацию может вызвать небольшое изменение в одном основании ДНК или его части. Часть хромосомы может быть утеряна. Или эта часть может продублироваться. Или два гена поменяются местами. Мутации возникают, когда в генах начинается путаница. Ген – это участок ДНК. На этом рисунке для наглядности буквами обозначены не азотистые основания (их всего четыре — A,T,G,C), а участки хромосомы, с которыми происходят изменения.

Но это ещё не мутация.

Вы заметили, что я сказала «приводит к мутациям», а не «это и есть мутация». Например, в ДНК произошло изменение, а клетка, в которой эта ДНК расположена, может просто погибнуть. И никаких последствий в организме не останется. Чтобы мы могли сказать, что произошла мутация, это изменение должно быть стойким. Это значит, что клетка будет делиться, дочерние клетки ещё раз делиться и так многократно, и это изменение передастся всем потомкам данной клетки и закрепится в организме. Вот тогда мы можем сказать, что произошла мутация, то есть изменение в геноме человека и это изменение может передаться его потомкам.

Почему они происходят?

Почему происходят мутации в клетках человека? Есть такое понятие «мутагены», это физические и химические факторы, которые вызывают изменения в структуре хромосом и генов, то есть вызывают мутации.

• К физическим относят радиацию, ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры.
• К химическим – нитраты, пестициды, продукты переработки нефти, некоторые пищевые добавки, некоторые лекарственные препараты и т.д.
• Мутагены могут быть биологическими, к таким относят некоторые микроорганизмы, вирусы (кори, краснухи, гриппа), а также продукты окисления жиров внутри человеческого организма.

Мутации могут быть опасными.

Даже самая маленькая генная мутация резко увеличивает вероятность врождённых дефектов. Мутации могут стать причиной отклонений в развитии плода. Они возникают в процессе оплодотворения, когда сперматозоид встречается с яйцеклеткой. Что-то может пойти не так при смешении геномов или проблема может уже присутствовать в родительских генах. Это ведёт к рождению детей с генетическими отклонениями.

Мутации могут быть полезными.

Кому-то эти мутации дают привлекательную внешность, высокий уровень интеллекта или атлетическое телосложение. Такие мутации эффективно притягивают противоположный пол. Востребованные мутировавшие гены передаются потомкам и распространяются по планете.

Мутации привели к появлению большого числа людей, невосприимчивых к опасным инфекционным заболеваниям, таким как чума и СПИД, эти люди не заболеют ими даже во время самой страшной эпидемии.

Мутации полезные и вредные одновременно.

Одна из главных болезней в Африке – малярия. Но есть люди, которые малярией не болеют. Это люди с серповидными эритроцитами, вот такими:

Мутировавшие эритроциты достались им по наследству от предков. Такие эритроциты плохо переносят кислород, поэтому их обладатели хилые и страдают анемией. Но они невосприимчивы к малярии.

Или другой замечательный пример. Генетическая мутация, наследственное заболевание – синдром Ларона. У этих людей наследственный недостаток инсулиноподобного фактора роста ИФР-1, из-за этого рост их очень рано останавливается. Но из-за недостатка ИФР-1 они никогда не болеют раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом. Среди людей с синдромом Ларона эти заболевания вообще не встречаются.

Продукты, которые мы едим – это мутанты.

Да, мутанты, и это были полезные мутации. Большая часть продуктов, которые мы используем в пищу, появилась в результате мутаций.

Два примера. Дикий рис красный, его урожайность на 20% ниже, чем посевного. Посевной рис появился как мутировавшая форма около 10 000 лет назад. Оказалось, что он проще очищается, быстрее варится, что позволяло людям экономить топливо. Из-за высокой урожайности и полезных свойств крестьяне стали предпочитать мутировавший вид. То есть белый рис – это мутировавший красный.

Пшеницу, которую мы сейчас едим, стали выращивать за 7 тысяч лет до нашей эры. Человек выбрал мутировавшую дикую пшеницу с более крупными и неосыпающимися зёрнами. Её мы выращиваем до сих пор.

Другие культурные растения также выращивают несколько тысяч лет. Человек отбирал мутировавшие сорта диких растений и специально выращивал их. Сегодня мы потребляем результаты мутаций, отобранные в древние времена.

Не все мутации передаются по наследству.

Я говорю о мутациях, которые возникают в течение жизни одного человека. Это раковые клетки.

В следующей статье я расскажу вам о том, как мутации приводят к появлению раковых клеток и откуда среди нас взялись люди, невосприимчивые к ВИЧ-инфекции, люди, у которых есть иммунитет к ВИЧ.

Если у вас остались вопросы о том, что такое мутации, где, как и почему они происходят, обсудим это в комментариях. Если статья показалась вам полезной, поделитесь с друзьями в социальных сетях.